4,5-二氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-酮类化合物的合成制造技术

本发明专利技术描述了一种以适当苯肼化合物为原料制备４，５－二氢－吡唑并［３，４－ｃ］吡啶－２－酮类化合物的新方法及其中间体。这些化合物可用作Ｘａ因子抑制剂。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,5－二氢－吡唑并吡啶－2－酮类化合物的合成的制作方法
概括而言，本专利技术涉及制备可用作Xa因子抑制剂的，5-二氢-吡唑并吡啶-2-酮类化合物的方法及合成它们用的中间体，譬如吡唑并-吡啶酮类化合物。
技术介绍
下文所示的，5-二氢-吡唑并吡啶-2-酮类化合物作为Xa因子抑制剂目前正在临床研究之中 正如本领域技术人员所知，临床试验和NDA申请都需要切实可行地大规模合成活性药物。为此，需要寻求一种制备，5-二氢吡唑并吡啶-2-酮化合物用的新合成方法。专利技术概述因此，本专利技术提供了一种制备，5-二氢-吡唑并吡啶-2-酮化合物的新方法。本专利技术提供了用于合成，5-二氢-吡唑并吡啶-2-酮化合物的新中间体。这些及其它目的随着下文的详细描述将是显而易见的，并且已经由专利技术人的下述发现实现，即式IV化合物可以由芳基肼生成 专利技术祥述因此，在一个实施方案中，本专利技术提供了制备式III化合物的新方法 包括(a)使式I化合物与式II化合物在碱存在下接触； 其中，Z选自Cl，Br，I，OSO2Me，OSO2Ph，和OSO2Ph-p-Me；环D选自-氯苯基，-甲氧基苯基，2-氰基苯基，2-(氨甲基)苯基，2-(PgNHCH2)苯基，3-氰基苯基，3-(氨甲基)苯基，3-(PgNHCH2)苯基，3-氰基--氟苯基，(3-氨基)苯并异噁唑-6-基和(3-PgNH)苯并异噁唑-6-基；Pg为胺保护基；R1和R2选自C1-6烷基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基和苄基；或者，NR1R2为由碳原子、N、和0-1个O原子组成的3-8元环；R1a选自H，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH2F，CH2Cl，Br，CH2Br，-CN，CH2CN，CF3，CH2CF3，CH2OCH3，CO2CH3，CH2CO2CH3，CO2CH2CH3，CH2CO2CH2CH3，CH2SCH3，S(O)CH3，CH2S(O)CH3，S(O)2CH3，CH2S(O)2CH3，C(O)NH2，CH2C(O)NH2，SO2NH2，CH2SO2NH2，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶--基，吡啶-2-基-N-氧化物，吡啶-3-基-N-氧化物，吡啶--基-N-氧化物，咪唑-1-基，CH2-咪唑-1-基，1，2，3，-四唑-1-基，1，2，3，-四唑-5-基，CH2-1，2，3，-四唑-1-基，和CH2-1，2，3，-四唑-5-基，条件是R1a不能形成N-卤素，N-N，N-S，N-O，或N-CN键；A选自被0-1个R取代的苯基，被0-1个R取代的吡啶基，和被0-1个R取代的嘧啶基；B选自B1，Cl，Br，I，OMs，OTs，OSO2Ph，CH2Br，CH2OH，和CHO；或者，A-B为氢；B1为Y或X-Y；X选自C1-亚烷基，-CR2(CHR2R2b)(CH2)t-，-C(O)-，-CR2(OR2)-，-CR2(SR2)-，-C(O)CR2R2a-，-CR2R2aC(O)，-S(O)p-，-S(O)pCR2R2a-，-CR2R2aS(O)p-，-S(O)2NR2-，-NR2S(O)2-，-NR2S(O)2CR2R2a-，-CR2R2aS(O)2NR2-，-NR2S(O)2NR2-，-C(O)NR2-，-NR2C(O)-，-C(O)NR2CR2R2a-，-NR2C(O)CR2R2a-，-CR2R2aC(O)NR2-，-CR2R2aNR2C(O)-，-NR2C(O)O-，-OC(O)NR2-，-NR2C(O)NR2-，-NR2-，-NR2CR2R2a-，-CR2R2aNR2-，O，-CR2R2aO-，和-OCR2R2a-；Y选自被0-2个Ra取代的C3-10碳环，和被0-2个Ra取代的含有1-个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环；R，在每次出现时，选自H，(CH2)rOR2，F，Cl，Br，I，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，-CN，NO2，(CH2)rNR2R2a，(CH2)rC(O)R2c，NR2C(O)R2b，C(O)NR2R2a，NR2C(O)NR2R2a，C(＝NR2)NR2R2a，C(＝NS(O)2R5)NR2R2a，NHC(＝NR2)NR2R2a，C(O)NHC(＝NR2)NR2R2a，SO2NR2R2a，NR2SO2NR2R2a，NR2SO2-C1-烷基，NR2SO2R5，S(O)pR5，和(CF2)rCF3； Ra，在每次出现时，选自H，＝O，CHO，(CH2)rOR2，(CH2)r-F，(CH2)r-Br，(CH2)r-Cl，Cl，Br，F，I，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，-CN，NO2，(CH2)rNR2R2a，(CH2)rC(O)R2c，NR2C(O)R2b，C(O)NR2R2a，(CH2)rN＝CHOR3，C(O)NH(CH2)2NR2R2a，NR2C(O)NR2R2a，C(＝NR2)NR2R2a，NHC(＝NR2)NR2R2a，SO2NR2R2a，NR2SO2NR2R2a，NR2SO2-C1-烷基，C(O)NHSO2-C1-烷基，NR2SO2R5，S(O)pR5，和(CF2)rCF3；R2，在每次出现时，选自H，CF3，C1-6烷基，苄基，被0-2个Rb取代的C3-6碳环，被0-2个Rb取代的C3-6碳环-CH2-，以及被0-2个Rb取代的含有1-个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环；或者，当R2连接在氨基氮上时，则R2为胺保护基；R2a，在每次出现时，选自H，CF3，C1-6烷基，苄基，被0-2个Rb取代的C3-6碳环，以及被0-2个Rb取代的含有1-个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环；R2b，在每次出现时，选自CF3，C1-烷氧基，C1-6烷基，苄基，被0-2个Rb取代的C3-6碳环，以及被0-2个Rb取代的含有1-个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环；R2c，在每次出现时，选自CF3，OH，C1-烷氧基，C1-6烷基，苄基，被0-2个Rb取代的C3-6碳环，以及被0-2个Rb取代的含有1-个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环；或者，R2和R2a与它们所连接的原子-起结合形成被0-2个Rb取代的且另外含有0-1个选自N、O和S的杂原子的5或6元饱和、部分饱和或不饱和的环；R3，在每次出现时，选自H，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，和苯基；R3a，在每次出现时，选自H，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，和苯基；R3b，在每次出现时，选自H，CH3，CH2CH3，CH2CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH(CH3)3，和苯基；R3c，在每次本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式Ⅲ化合物的方法：＊＊＊Ⅲ包括：（ａ）使式Ⅰ化合物与式Ⅱ化合物在碱存在下接触；＊＊＊其中，Ｚ选自Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＯＳＯ↓［２］Ｍｅ，ＯＳＯ↓［２］Ｐｈ，和ＯＳＯ↓［２］Ｐｈ－ｐ－Ｍｅ； 环Ｄ选自４－氯苯基，４－甲氧基苯基，２－氰基苯基，２－（氨甲基）苯基，２－（ＰｇＮＨＣＨ↓［２］）苯基，３－氰基苯基，３－（氨甲基）苯基，３－（ＰｇＮＨＣＨ↓［２］）苯基，３－氰基－４－氟苯基，（３－氨基）苯并［ｄ］异噁唑－６－基和（３－ＰｇＮＨ）苯并［ｄ］异噁唑－６－基；Ｐｇ为胺保护基；Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］选自Ｃ↓［１－６］烷基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基和苄基；或者，ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］为由碳原子、Ｎ、和０－１个０原子组成的３－８元环 ；Ｒ↑［１ａ］选自Ｈ，ＣＨ↓［３］，ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］，ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］，ＣＨ↓［２］Ｆ，ＣＨ↓［２］Ｃｌ，Ｂｒ，ＣＨ↓［２］Ｂｒ，－ＣＮ，ＣＨ↓［２］ＣＮ，ＣＦ↓［３］，ＣＨ↓［２］ＣＦ↓［３］，ＣＨ↓［ ２］ＯＣＨ↓［３］，ＣＯ↓［２］ＣＨ↓［３］，ＣＨ↓［２］ＣＯ↓［２］ＣＨ↓［３］，ＣＯ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］，ＣＨ↓［２］ＣＯ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］，ＣＨ↓［２］ＳＣＨ↓［３］，Ｓ（Ｏ）ＣＨ↓［３］，ＣＨ↓［２］Ｓ（Ｏ）ＣＨ↓［３］，Ｓ（Ｏ）↓［２］ＣＨ↓［３］，ＣＨ↓［２］Ｓ（Ｏ）↓［２］ＣＨ↓［３］，Ｃ（Ｏ）ＮＨ↓［２］，ＣＨ↓［２］Ｃ（Ｏ）ＮＨ↓［２］，ＳＯ↓［２］ＮＨ↓［２］，ＣＨ↓［２］ＳＯ↓［２］ＮＨ↓［２］，吡啶－２－基，吡啶－３－基，吡啶－４－基，吡啶－２－基－Ｎ－氧化物，吡啶－３－基－Ｎ－氧化物，吡啶－４－基－Ｎ－氧化物，咪唑－１－基，ＣＨ↓［２］－咪唑－１－基，１，２，３，４－四唑－１－基，１，２，３，４－四唑－５－基，ＣＨ↓［２］－１，２，３，４－四唑－１－基，和ＣＨ↓［２］－１，２，３，４－四唑－５－基，条件是Ｒ↑［１ａ］不能形成Ｎ－卤素，Ｎ－Ｎ，Ｎ－Ｓ，Ｎ－Ｏ，或Ｎ－ＣＮ键；Ａ选自被０－１个Ｒ↑［４］取代的苯基，被０－１个Ｒ↑［４］取代的吡啶基，和被０－１个Ｒ↑［４］取代的嘧啶基；Ｂ 选自Ｂ↑［１］，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＯＭｓ，ＯＴｓ，ＯＳＯ↓［２］Ｐｈ，ＣＨ↓［２］Ｂｒ，ＣＨ↓［２］ＯＨ，和ＣＨＯ；或者，Ａ－Ｂ...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：J周，LM欧，P马，HY李，PN孔法洛内，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]