一种核壳结构胶束微球及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及一种核壳结构胶束微球及其制备方法和应用。本发明专利技术的核壳结构胶束微球具有双亲性脂质构成的外层壳及亲水性链状聚合物形成的内层壳，和被网状结构的共聚物包裹的药物分子内核。通过两层的壳结构可以实现药物的有效运输，减小药物在输送过程中的损失，提高药物的利用率；通过包裹的药物分子作为内核实现了药物的缓释。本发明专利技术还对核壳材料进行了优选，选择双亲性磷脂作为外层壳提高生物相容性和药物输送效率；选择亲水性链状聚合物作为内层壳，有效防止了药物的突释；选择mPEG

【技术实现步骤摘要】
一种核壳结构胶束微球及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及医药
，特别是IPC分类号A61L29/12下的被覆导管的复合材料领域，更具体地，涉及一种核壳结构胶束微球及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]微球制剂是近年发展起来的药物新剂型，其是通过将药物分散在基质材料中，形成球形颗粒，可通过注射或者介入手术给药。给药后，微球的骨架发生降解、溶蚀，被包裹的药物分子扩散出来，可以实现缓释或延后释放的效果。目前已经有多孔结构、核壳结构、实心结构等多种结构的微球制剂。
[0003]特别是如今通过可扩张球囊实施介入治疗已经在临床上获得了广泛使用，为了实现高靶向性的化学药物治疗，通常会对可扩张球囊的表面被覆药物涂层。但无论是注射剂型，还是可扩张球囊的药物涂层，都存在到达靶位置前在血液中就已损失的问题，导致药物的生物利用度大大降低；并且，微球制剂对药物的搭载大多是通过静电作用等分子间作用力，结合不够紧密，有时微球表面还含有部分药物，这就导致了突释现象的发生，不仅有产生不良反应的风险，还使药物的释放周期过短，不能起到长效的治疗效果。因此，开发一种结构稳定、具有良好缓释效果的微球成为当前药物制剂领域的迫切需求。
[0004]现有技术CN105106174B公开了一种由聚缩酮和聚乳酸
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羟基乙酸共聚物制成的核
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壳双层微球，可以解决突释的现象，但该微球粒径较大，对注射条件要求高，也不能适用于可扩张球囊的药物涂层，并且其释药比例较低，导致药物的生物利用度不高。

技术实现思路

[0005]针对现有技术的缺陷，本专利技术的目的在于提供一种药物利用率高、制备简便、粒径较小、适用范围广、能够实现药物长期缓释的核壳结构胶束微球。
[0006]另一方面，本专利技术的目的还在于提供一种条件温和、工艺简便的上述核壳结构胶束微球的制备方法。
[0007]另一方面，本专利技术的目的还在于提供上述核壳结构胶束微球的应用。
[0008]为达到上述专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0009]一种核壳结构胶束微球，其特征在于，所述核壳结构胶束微球的核为多个被共聚物包裹的药物分子，所述核壳结构胶束微球的壳由内到外依次为链状聚合物层和脂质层；所述共聚物呈网状结构；所述链状聚合物层为链状聚合物通过分子间作用力形成的网状结构。
[0010]优选地，所述核壳结构胶束微球的粒径为1～10μm。
[0011]优选地，所述脂质层由双亲性脂质构成，所述双亲性脂质的亲水端向壳内，亲脂端向壳外。
[0012]进一步优选地，所述双亲性脂质为大豆磷脂。
[0013]本专利技术中的核壳结构胶束微球具有双亲性脂质构成的外层，并设置成亲水端向壳
内、亲脂端向壳外的形式；亲水端向壳内，一方面能够与亲水性内层亲和，形成较为致密的双层结构，防止内核药物分子扩散出来；另一方面在制备时借助相似的极性即可在溶剂中形成双层球壳，使得制备工艺简便。亲脂端向壳外，一方面在血液中输送时，与血液的极性差异较大，可以在壳外形成疏水表面，保护药物分子不会扩散在血液中，减少了输送过程中的药物损失，提高了药物的生物利用度；另一方面当微球与血管壁接触时，亲脂端与细胞膜的亲和性佳，其中尤以磷脂与细胞膜组成相似，相容性更好，脂质层与细胞膜相溶打开了药物输送的通道，实现了药物的释放，进一步提高了药物的利用率。特别是将本专利技术的核壳结构胶束微球用作可扩张药物球囊的药物涂层时，在靶位置通过球囊的扩张使微球和血管壁接触，脂质层与细胞膜的相溶还实现了药物在靶位置的驻留，提高了靶向性，减小了对健康组织的伤害，降低了不良反应。
[0014]优选地，所述链状聚合物为亲水性链状聚合物，包括PEG(聚乙二醇)、透明质酸、壳聚糖、典普罗胺、虫胶、单宁酸、聚丙交酯、PLGA(聚乳酸
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羟基乙酸共聚物)中的一种或多种。
[0015]优选地，所述药物分子在核壳结构胶束微球中的质量分数为30％～50％。
[0016]优选地，所述脂质层和链状聚合物层的质量比为1～5：1。
[0017]本专利技术选择了亲水性的链状聚合物形成网状结构作为核壳结构胶束微球的内层壳，除了与双亲性脂质层的亲水端相亲和形成双层球壳外，当微球与血管壁相溶后，链状聚合物降解后将药物释放出来，防止药物发生突释，实现缓释或者延后释放的效果。本专利技术人还创造性地发现，通过调整脂质和亲水性链状聚合物的重量比例能够实现对微球的粒径和形貌的调控，本专利技术特异性选择了1～5：1的脂质：亲水性链状聚合物重量比，得到了形状较为规则的、粒径不大于10+0.5μm的尺寸适中的核壳结构胶束微球，使得此微球用作可扩张药物球囊的药物涂层成为可能，扩展了适用范围。同时，当本专利技术的核壳结构胶束微球用作可扩张药物球囊的药物涂层时，亲水性链状聚合物吸水使药物涂层更容易从球囊表面剥离，克服了涂层在球囊上残留过多导致药物利用率低的缺陷。
[0018]优选地，所述共聚物选自mPEG
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PLGA嵌段共聚物、PEG
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PLGA嵌段共聚物、PEG
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透明质酸共聚物中的一种或多种。
[0019]优选地，所述mPEG
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PLGA嵌段共聚物中mPEG(甲氧基聚乙二醇)的质量分数为0.1～5.0％；进一步优选地，为1％。
[0020]优选地，所述mPEG
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PLGA嵌段共聚物中mPEG的数均分子量为550～2000，PLGA的数均分子量为5000～60000。
[0021]本专利技术特异性选择了数均分子量为550～2000的mPEG与数均分子量为5000～60000的PLGA组成的嵌段共聚物形成网状结构，将药物分子包裹起来，随着在靶位置的降解而释放药物，进一步实现了对药物释放速率的调节。本专利技术人还意外发现，mPEG占比越多，药物的释放速率越快，当mPEG的占比大于5wt％时，药物释放速率较快，甚至可能有突释发生；而当mPEG的占比为1wt％时，药物可以实现前期先快速释放提高血药浓度，后期释药速度放缓并几乎可以持续释药90天；如果mPEG的占比为0.1wt％，微球的释药速率又会更加缓慢，几乎呈线性，实现几乎匀速的稳定释放。基于该创造性发现，本专利技术的核壳结构胶束微球可以通过调整mPEG
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PLGA嵌段共聚物中mPEG的占比被赋予不同的释药速率特性，以满足临床上实际使用中多种复杂的需求。
[0022]本专利技术另一方面提供一种上述核壳结构胶束微球的制备方法，包括如下步骤：
[0023]S1：将药物、共聚物溶于有机溶剂A中，混合均匀，充分溶解，静置2～8小时，得到混合液a；
[0024]S2：将脂质、链状聚合物溶于溶剂B，混合均匀得到混合液b；
[0025]S3：将混合液a加入混合液b中混合均匀，得到核壳结构胶束微球溶液
[0026]S4：将核壳结构胶束微球溶液干燥脱溶即得核壳结构胶束微球。
[0027]优选地，所述药物选自雷帕霉素、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种核壳结构胶束微球，其特征在于，所述核壳结构胶束微球的核为多个被共聚物包裹的药物分子，所述核壳结构胶束微球的壳由内到外依次为链状聚合物层和脂质层；所述共聚物呈网状结构；所述链状聚合物层为链状聚合物通过分子间作用力形成的网状结构。2.根据权利要求1所述的核壳结构胶束微球，其特征在于，所述核壳结构胶束微球的粒径为1～10μm。3.根据权利要求1所述的核壳结构胶束微球，其特征在于，所述脂质层由双亲性脂质构成，所述双亲性脂质的亲水端向壳内，亲脂端向壳外。4.根据权利要求1所述的核壳结构胶束微球，其特征在于，所述链状聚合物为亲水性链状聚合物，包括PEG、透明质酸、壳聚糖、典普罗胺、虫胶、单宁酸、聚丙交酯、PLGA中的一种或多种。5.根据权利要求1所述的核壳结构胶束微球，其特征在于，所述共聚物选自mPEG
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PLGA嵌段共聚物、PEG
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PLGA嵌段共聚物、PEG
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透明质酸共聚物中的一种或多种。6.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪立，蔡涛，王君毅，刘汉阳，张晨朝，
申请(专利权)人：上海百心安生物技术股份有限公司，
类型：发明
国别省市：