靶向P53的多肽及其在制备用于治疗癌症的药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种靶向P53的多肽及其在制备用于治疗癌症的药物中的应用。其中，该多肽特异性结合P53突变体，且多肽选自如下任意一条或多条：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：10等。本发明专利技术通过多肽芯片大规模筛选有潜力的多肽片段，再通过体内外筛选验证的手段，寻找到了具有抗癌活性的全新多肽化合物；这些多肽作为药物具有靶标专一、低毒及低副作用的优势，因而具有开发为抗癌药物的潜在应用价值。价值。价值。

【技术实现步骤摘要】
靶向P53的多肽及其在制备用于治疗癌症的药物中的应用


[0001]本专利技术涉及生物医药
，具体而言，涉及一种靶向P53的多肽及其在制备用于治疗癌症的药物中的应用。

技术介绍

[0002]乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，根据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布的2020年全球最新癌症负担数据，2020年全球新发乳腺癌达到226万例，首次超过肺癌(221万例)成为全球第一大癌症。而中国是乳腺癌大国，2020年新发乳腺癌约42万例，并导致近12万人死亡。乳腺癌通常发生在乳房腺上皮组织，发病中以女性居多，男性乳癌占全部乳癌患者的0.5％到1％。乳腺癌的治疗方法包括外科手术切除、放射治疗、化学治疗和激素治疗等。近年来，分子靶向治疗作为乳腺癌治疗的一种新手段，在乳腺癌治疗中显示出一定的疗效，日益受到学术界的重视。分子靶向治疗是以肿瘤细胞中特有的基因片段为治疗位点，通过调节或阻断这些基因片段功能达到治疗疾病的目的。乳腺癌分子靶向治疗是指针对乳腺癌发生、发展有关的信号通路及其癌基因相关表达产物进行治疗。分子靶向药物通过阻断肿瘤细胞或相关细胞的信号转导，来控制细胞基因表达的改变，从而抑制或杀死肿瘤细胞。靶向治疗特异性强，效果显著，基本上不损伤正常组织，因此肿瘤靶向治疗是肿瘤治疗中最有前景的方案。
[0003]p53是一系列被称为肿瘤抑制蛋白(也称为p53蛋白或p53肿瘤蛋白)的同源异构蛋白的统称。p53是一种肿瘤抑制蛋白和转录因子，它可以对细胞应激或DNA损伤作出响应，激活多种转录靶标。p53可协调多种反应，包括细胞周期阻滞、DNA修复、代谢改变、抗氧化作用、抗血管生成作用、自噬、衰老和凋亡。p53蛋白能保持基因组的稳定性，避免或减少突变的发生，因此被称为基因组守护者。p53蛋白在避免癌症发生机制上扮演重要的角色，例如，细胞凋亡(apoptosis)、细胞衰老(cell senescence)、基因组稳定性(genetic stability)、抑制血管新生(angiogenesis)。TP53(编码p53的基因)突变是癌症中最常见的基因突变，在超过50％的肿瘤中丧失部分或全部功能。p53突变为肿瘤细胞提供了选择性优势，使其能够避开细胞周期检查点，避免凋亡和衰老，并在正常细胞无法增值的条件下增殖。突变后的p53蛋白可能丧失与DNA形成有效结合的能力，造成p21蛋白无法形成，无法发出停止细胞分裂的信号。因此，受损细胞将不受控制的进行细胞分裂，最终形成肿瘤。近年来，越来越多的研究将p53突变蛋白作为一个中药的抗癌靶点分子，进行药物开发；但仍旧缺乏通过对靶点突变的p53蛋白的功能进行恢复，从而达到抑制癌细胞生长的相关的药物报道。
[0004]多肽是由肽键连接的三个或三个以上氨基酸分子化合物。作为重要的生命物质之一，肽类物质广泛存在于生命体中调节体内各个系统器官和细胞的功能活动。近年来多肽类药物凭借其高靶向性、低免疫原性、高组织渗透性，及安全性等优点在抗肿瘤药物的研制中备受关注。2019年，全世界抗肿瘤多肽治疗的市场估值为86亿美元，并预期会在未来近十年保持稳定增长的趋势。多肽作为小分子化合物，可以有效的与p53突变蛋白结合，从而恢
复p53蛋白的正常功能，抑制癌症的发生。因此，开发有效的、使P53突变蛋白恢复活性多肽药物，不仅能够促进肿瘤生长的研究，还具有非常重要的临床价值。
[0005]因此，开发以P53为抗癌靶点的具有潜在药用价值的多肽药物分子是抗肿瘤药物研制的一大热点问题。

技术实现思路

[0006]本专利技术旨在提供一种靶向P53的多肽及其在制备用于治疗癌症的药物中的应用，，以便为抗癌药物研制提供更多具有潜在药用价值的多肽药物分子。
[0007]为了实现上述目的，根据本专利技术的一个方面，提供了一种靶向P53突变体的多肽。该多肽特异性结合P53突变体，且多肽选自如下任意一条或多条：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21及SEQ ID NO：22。
[0008]进一步地，P53突变体为选自如下至少一个位点突变的突变体：Y220C、R175H或R273H；优选地，多肽为修饰后的肽段；优选地，修饰为化学基团修饰或氨基酸修饰；优选地，化学基团修饰为PEG修饰、乙酰化修饰或酰胺化修饰中的任意一种或多种；优选地，PEG修饰为直链PEG修饰、具有单官能团的PEG修饰或者具有双官能团的PEG修饰；优选地，PEG修饰的位点选自多肽的N端、C端、Lys侧链和Cys侧链中的任意一个或多个；优选地，PEG修饰为分子量为500～40000的PEG修饰；优选地，多肽的N端和C端分别具有乙酰化修饰和酰胺化修饰；优选地，多肽的N端具有脂肪酸修饰，更优选为Myr修饰；优选地，氨基酸修饰为亲水性氨基酸修饰或半胱氨酸修饰；优选地，亲水性氨基酸修饰为在多肽的N端、C端或者NC两端添加1
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4个亲水性氨基酸，更优选地，亲水性氨基酸为Glu、Lys、Ser或Gly；进一步优选地，1
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4个亲水性氨基酸选自如下任意一种：Glu
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Glu、Lys
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Lys或Ser
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Gly
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Ser；优选地，半胱氨酸修饰为在多肽的如下任一位置添加半胱氨酸：N端、C端、NC两端或肽链中间；更优选地，在肽链中间添加半胱氨酸包括在肽链中间插入一个或多个半胱氨酸，或者一个或多个半胱氨酸以支链形式连接于肽链的中间。
[0009]根据本专利技术的另一个方面，提供一种多肽药物。该多肽药物包括上述任一种或多种多肽以及药学上可选的辅料。
[0010]进一步地，多肽药物为抗癌药物，优选为抗乳腺癌药物；优选地，多肽药物中多肽的浓度为0.1μM～100μM。
[0011]根据本专利技术的再一个方面，提供一种上述多肽在制备用于治疗个体肿瘤或癌症的药物中的应用，可选的，药物为多肽药物或联合药物。
[0012]进一步地，癌症包括如下任意一种或多种：乳腺癌、肺癌、鼻咽癌、喉癌、胃癌、肝癌、食道癌、肠癌、胰腺癌、胆囊癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、白血病、淋巴癌、血管瘤、骨癌、宫颈癌、子官癌、卵巢癌、脂肪癌、脑瘤、鳞癌、皮肤癌、甲状腺癌、唇癌、黑色素癌、舌癌、胸腺癌以及中枢神经系统癌症；优选地，中枢神经系统癌症为脑癌；优选的，应用包括通过多肽抑制人乳腺癌细胞增殖的功能。
[0013]根据本专利技术的又一方面，提供了一种检测P53突变体的试剂盒。该试剂盒包括上述
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种靶向P53突变体的多肽，其特征在于，所述多肽特异性结合P53突变体，且所述多肽选自如下任意一条或多条：SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：9、SEQ ID NO：10、SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ ID NO：17、SEQ ID NO：18、SEQ ID NO：19、SEQ ID NO：20、SEQ ID NO：21及SEQ ID NO：22。2.根据权利要求1所述的多肽，其特征在于，所述P53突变体为选自如下至少一个位点突变的突变体：Y220C、R175H或R273H；优选地，所述多肽为修饰后的肽段；优选地，所述修饰为化学基团修饰或氨基酸修饰；优选地，所述化学基团修饰为PEG修饰、乙酰化修饰或酰胺化修饰中的任意一种或多种；优选地，所述PEG修饰为直链PEG修饰、具有单官能团的PEG修饰或者具有双官能团的PEG修饰；优选地，所述PEG修饰的位点选自所述多肽的N端、C端、Lys侧链和Cys侧链中的任意一个或多个；优选地，所述PEG修饰为分子量为500～40000的PEG修饰；优选地，所述多肽的N端和C端分别具有所述乙酰化修饰和所述酰胺化修饰；优选地，所述多肽的N端具有脂肪酸修饰，更优选为Myr修饰；优选地，所述氨基酸修饰为亲水性氨基酸修饰或半胱氨酸修饰；优选地，所述亲水性氨基酸修饰为在所述多肽的N端、C端或者NC两端添加1
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4个亲水性氨基酸，更优选地，所述亲水性氨基酸为Glu、Lys、Ser或Gly；进一步优选地，所述1
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4个亲水性氨基酸选自如下任意一种：Glu
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Glu、Lys
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Lys或Ser
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Gly
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Ser；优选地，所述半胱氨酸修饰为在所述多肽的如下任一位置添加半胱氨酸：N端、C端、NC两端或肽链中间；更优选地，在所述肽链中间添加半胱氨酸包括在所述肽链中间插入一个或多个半胱氨酸，或者一个或多个半胱氨酸以支链形式连接于所述肽链的中间。3.一种多肽药...

【专利技术属性】
技术研发人员：周方行，张星艳，王博文，张燕丽，李英睿，文洁，
申请(专利权)人：深圳碳云智肽药物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：