本发明专利技术提供了一种试剂盒、靶向P53的多肽及其在制备用于治疗癌症的药物中的应用。其中的多肽特异性结合P53突变体,且多肽选自如下任意一条或多条:SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3及SEQ ID NO:17至22。通过结合AI辅助设计以及筛选的手段,验证了上述多肽具有特异性靶向结合P53突变体的能力,具有显著的抗乳腺癌细胞活性。抗乳腺癌细胞活性。抗乳腺癌细胞活性。
【技术实现步骤摘要】
试剂盒、靶向P53的多肽及其在制备用于治疗癌症的药物中的应用
[0001]本专利技术涉及抗癌药物开发领域,具体而言,涉及一种试剂盒、靶向P53的多肽及其在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
技术介绍
[0002]p53是一系列被称为肿瘤抑制蛋白(也称为p53蛋白或p53肿瘤蛋白)的同源异构蛋白的统称。p53是一种肿瘤抑制蛋白和转录因子,它可以对细胞应激或DNA损伤做出响应,激活多种转录靶标。p53可协调多种反应,包括细胞周期阻滞、DNA修复、代谢改变、抗氧化作用、抗血管生成作用、自噬、衰老和凋亡。p53蛋白能保持基因组的稳定性,避免或减少突变的发生,因此被称为基因组守护者。
[0003]p53蛋白在避免癌症发生机制上扮演重要的角色,例如,细胞凋亡(apoptosis)、细胞衰老(cell senescence)、基因组稳定性(genetic stability)、抑制血管新生(angiogenesis)。TP53(编码p53的基因)突变是癌症中最常见的基因突变,在超过50%的肿瘤中丧失部分或全部功能。p53突变为肿瘤细胞提供了选择性优势,使其能够避开细胞周期检查点,避免凋亡和衰老,并在正常细胞无法增殖的条件下增殖。突变后的p53蛋白将可能丧失与DNA形成有效结合的能力,造成p21蛋白将无法形成,以发出停止细胞分裂的信号。因此,受损细胞将不受控制的进行细胞分裂,最终形成肿瘤,比如,乳腺癌。
[0004]乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,根据世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布的2020年全球最新癌症负担数据,2020年全球新发乳腺癌达到226万例,首次超过肺癌(221万例)成为全球第一大癌症。而中国是乳腺癌大国,2020年新发乳腺癌约42万例,并导致近12万人死亡通常发生在乳房腺上皮组织。乳腺癌发病中以女性居多,男性乳腺癌占全部乳腺癌患者的0.5%到1%。乳腺癌的治疗方法包括外科手术切除、放射治疗、化学治疗和激素治疗等。近年来,分子靶向治疗作为乳腺癌治疗的一种新手段,在乳腺癌治疗中显示出一定的疗效,日益受到学术界的重视。
[0005]分子靶向治疗是以肿瘤细胞中特有的基因片段为治疗位点,通过调节或阻断这些基因片段功能达到治疗疾病的目的。乳腺癌分子靶向治疗是指针对乳腺癌发生、发展有关的信号通路及其癌基因相关表达产物进行治疗。分子靶向药物通过阻断肿瘤细胞或相关细胞的信号转导,来控制细胞基因表达的改变,从而抑制或杀死肿瘤细胞。靶向治疗特异性强,效果显著,基本上不损伤正常组织,因此,肿瘤靶向治疗是肿瘤治疗中最有前景的方案。
[0006]多肽是由肽键连接的三个或三个以上氨基酸分子化合物。作为重要的生命物质之一,肽类物质广泛存在于生命体中调节体内各个系统器官和细胞的功能活动。近年来多肽类药物凭借其高靶向性、低免疫原性、高组织渗透性,及安全性等优点在抗肿瘤药物的研制中备受关注。2019年,全世界抗肿瘤多肽治疗的市场估值为86亿美元,并预期会在未来近十年保持稳定增长的趋势。多肽作为小分子化合物,能够有效的与p53突变蛋白结合,从而恢复p53蛋白的正常功能,抑制癌症的发生。因此,开发有效的、使P53突变蛋白恢复活性多肽
药物,不仅能够促进对肿瘤生长的研究,还具有非常重要的临床价值。
[0007]因此,如何开发一批以P53为抗癌靶点的具有潜在药用价值的多肽药物分子,也成为抗肿瘤药物研制的一大热点问题。
技术实现思路
[0008]本专利技术的主要目的在于提供一种试剂盒、靶向P53的多肽及其在制备用于治疗癌症的药物中的应用,以便为抗癌药物研制提供更多具有潜在药用价值的多肽药物分子。
[0009]为了实现上述目的,根据本专利技术的一个方面,提供了一种靶向P53的多肽,该多肽特异性结合P53突变体,且多肽选自如下任意一条或多条:SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21及SEQ ID NO:22。
[0010]进一步地,P53突变体为选自如下至少一个位点突变的突变体:S121F、V122G、C135V、C141V、W146Y、C182S、V203A、R209P、C229Y、H233Y、Y234F、N235K、Y236F、T253V、N268D、E294M或S315R;优选地,多肽为修饰后的肽段;优选地,修饰为化学基团修饰或氨基酸修饰;优选地,化学基团修饰为PEG修饰、乙酰化修饰或酰胺化修饰中的任意一种或多种;优选地,PEG修饰为直链PEG修饰、具有单官能团的PEG修饰或者具有双官能团的PEG修饰;优选地,PEG修饰位点选自多肽的N端、C端、Lys侧链和Cys侧链中的任意一个或多个;优选地,PEG修饰为分子量为500~40000的PEG修饰;优选地,多肽的N端和C端分别具有乙酰化修饰和酰胺化修饰;优选地,多肽的N端具有脂肪酸修饰,更优选为Myr修饰;优选地,氨基酸修饰为亲水性氨基酸修饰或半胱氨酸修饰;优选地,亲水性氨基酸修饰为在多肽的N端、C端或者NC两端添加1
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4个亲水性氨基酸,更优选地,亲水性氨基酸为Glu、Lys、Ser或Gly;进一步优选地,1
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4个亲水性氨基酸选自如下任意一种:Glu
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Glu、Lys
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Lys或Ser
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Gly
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Ser;优选地,半胱氨酸修饰为在多肽的如下任一位置添加半胱氨酸:N端、C端、NC两端或肽链中间;更优选地,在肽链中间添加半胱氨酸包括在肽链中间插入一个或多个半胱氨酸,或者一个或多个半胱氨酸以支链形式连接于肽链的中间;优选地,多肽以带穿膜肽的线性多肽或无穿膜肽的环状多肽形式存在;优选地,带穿膜肽的线性多肽选自如下任意一条或多条:SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15或SEQ ID NO:16。
[0011]为了实现上述目的,根据本专利技术的第二个方面,提供了一种多肽药物,多肽药物包括上述任一种多肽以及药学上可选的辅料。
[0012]进一步地,多肽药物为抗癌药物,优选为抗乳腺癌药物;优选地,多肽药物中多肽的浓度为0.1μM~100μM。
[0013]根据本专利技术的第三个方面,提供了上述多肽在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
[0014]进一步地,癌症包括如下任意一种或多种:乳腺癌、肺癌、鼻咽癌、喉癌、胃癌、食道癌、肠癌、胰腺癌、胆囊癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、白血病、淋巴癌、血管瘤、骨癌、宫颈癌、子官癌、卵巢癌、脂肪癌、脑瘤、鳞癌、皮肤癌、甲状腺癌、唇癌、黑色素癌、舌癌、胸腺癌以及中枢神经系统癌症;优选地,中枢神经系统癌症为脑癌。
[0015]为了实现上述目的,根据本专利技术的一个方面,提供了一种检测P53突变体的试剂...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种靶向P53突变体的多肽,其特征在于,所述多肽特异性结合P53突变体,且所述多肽选自如下任意一条或多条:SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:17、SEQ ID NO:18、SEQ ID NO:19、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:21及SEQ ID NO:22。2.根据权利要求1所述的多肽,其特征在于,所述P53突变体为选自如下至少一个位点突变的突变体:S121F、V122G、C135V、C141V、W146Y、C182S、V203A、R209P、C229Y、H233Y、Y234F、N235K、Y236F、T253V、N268D、E294M或S315R;优选地,所述多肽为修饰后的肽段;优选地,所述修饰为化学基团修饰或氨基酸修饰;优选地,所述化学基团修饰为PEG修饰、乙酰化修饰或酰胺化修饰中的任意一种或多种;优选地,所述PEG修饰为直链PEG修饰、具有单官能团的PEG修饰或者具有双官能团的PEG修饰;优选地,所述PEG修饰的位点选自所述多肽的N端、C端、Lys侧链和Cys侧链中的任意一个或多个;优选地,所述PEG修饰为分子量为500~40000的PEG修饰;优选地,所述多肽的N端和C端分别具有所述乙酰化修饰和所述酰胺化修饰;优选地,所述多肽的N端具有脂肪酸修饰,更优选为Myr修饰;优选地,所述氨基酸修饰为亲水性氨基酸修饰或半胱氨酸修饰;优选地,所述亲水性氨基酸修饰为在所述多肽的N端、C端或者NC两端添加1
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4个亲水性氨基酸,更优选地,所述亲水性氨基酸为Glu、Lys、Ser或Gly;进一步优选地,所述1
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4个亲水性氨基酸选自如下任意一种:Glu
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Glu、Lys
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Lys或Ser
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Gly
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Ser;优选地,所述半胱氨酸修饰为在所述多肽的如下任一位置添加半胱氨酸:N端、C端、NC两端或肽链中间;更优选地,在所述肽链中间添加半胱氨酸包括在所述肽链中间插入一个或多个半胱氨酸,或者一个或多个半胱氨酸以支链形式连接于所述肽链的中间;优选地,所述多肽以带穿膜肽的线性多肽或无穿膜肽的环状多肽形式存在;优选地,所述带穿膜肽的线性多肽的氨基酸序列为SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:11...
【专利技术属性】
技术研发人员:周方行,张星艳,郑汉城,李英睿,文洁,
申请(专利权)人:深圳碳云智肽药物科技有限公司,
类型:发明
国别省市:
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