一种二乙基茚胺盐酸盐中异构体杂质的分析方法技术

本发明专利技术公开了一种二乙基茚胺盐酸盐中异构体杂质的分析方法，采用气相色谱法检测，检测条件如下：色谱柱为毛细管柱；柱温起始温度为55555℃，以每分钟8518℃的速率升温至8225822℃，维持5分钟；柱流量2.851.5ml/min；进样体积1μl；检测器：氢火焰离子化检测器；检测温度8825222℃；进样口温度8225822℃；分流比5:1512:1。本发明专利技术提供了针对二乙基茚胺盐酸盐的异构体杂质分析的气相色谱检测方案，检测的准确性和精密度高；本发明专利技术色谱条件下，各杂质之间及杂质峰与主成分色谱峰之间可实现良好的分离，峰形良好、基线平稳，可实现准确定量。量。量。

【技术实现步骤摘要】
一种二乙基茚胺盐酸盐中异构体杂质的分析方法


[0001]本专利技术涉及杂质检测方法
，特别是一种二乙基茚胺盐酸盐中异构体杂质的分析方法。

技术介绍

[0002]马来酸茚达特罗为平喘药(支气管扩张剂)，临床上主要适用于成人慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者的维持治疗，作为马来酸茚达特罗常用起始物料的二乙基茚胺盐酸盐，其结构式如下：
[0003][0004]该化合物在制备过程中容易引入三个结构异构体杂质，需要对这些杂质进行定量研究：
[0005]。
[0006][0007]二乙基茚胺盐酸盐沸点高(885.8℃)，含苯环结构，具有紫外吸收，通常采用HPLC法进行有关物质控制。该物料厂家有关物质检查方法如下：
[0008]色谱柱：C18，5.5
×
852mm，5μm；
[0009]流动相A：2.28mol/L磷酸二氢钠溶液，磷酸调节pH至2.2；
[0010]流动相B：甲醇；
[0011]梯度洗脱程序如下：
[0012]时间(min)流动相A(％)流动相B(％)2828228282122222822222528282518282528282。
[0013]流速：1.2ml/min，波长：882nm，柱温：52℃，进样体积12μl；
[0014]稀释剂：甲醇:水＝1:1。
[0015]样品制备：
[0016]杂质A、B、C贮备液：称取各杂质对照品约2.5mg，置52ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
[0017]混合溶液：量取杂质A、B、C贮备液各5ml，置已精密加入本品约85mg的52ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
[0018]取混合溶液进样，考察主峰、三个结构异构体杂质峰的分离情况。
[0019]试验结果如图1所示，按照二乙基茚胺盐酸盐有关物质的检测方法，主峰、三个结构异构体杂质峰之间均未能完全分离，且杂质B和主峰完全重合，现有有关物质检测方法无法对这三个结构异构体进行准确定量。由图可见，主峰保留时间已经延后至15分钟，即使通过调整流动相比例，采用HPLC法将这三个结构异构体杂质与主成分分离也很难实现，并且时间过长影响分析工作效率。目前尚未检索到有文献报到有任何一种分析手段能将上述四种化合物之间完全分离检查控制。

技术实现思路

[0020]为了克服现有技术的不足，本专利技术提供一种二乙基茚胺盐酸盐中异构体杂质的分析方法；采用气相色谱法将这三个结构异构体杂质与主成分四种化合物之间色谱峰实现完全分离，且该方法准确度和精密度高，分析操作简单，检测效率高。本专利技术的技术方案如下所述：
[0021]一种二乙基茚胺盐酸盐中异构体杂质的分析方法，采用气相色谱法检测，采用的色谱柱为毛细管柱；
[0022]各成分分离度大于1.05时，主成分保留时间大于11.3min；
[0023]二乙基茚胺盐酸盐中异构体杂质为以下结构式杂质中的一种或一种以上：
[0024]。
[0025][0026]本方法可实现主成分分别与三种单个杂质的良好分离，当同时存在三种杂质时，也可实现各杂质之间、以及杂质与主成分色谱峰之间的良好分离。
[0027]优选的，气相色谱检测条件如下：
[0028]柱温：起始温度为55555℃，以每分钟8518℃的速率升温至8225822℃，维持至少5分钟；
[0029]柱流量：2.851.5ml/min；
[0030]进样体积：1μl；检测器：氢火焰离子化检测器(FID检测器)；
[0031]检测温度：8825222℃；进样口温度：8225822℃；分流比：5:1512:1。
[0032]优选的，所述毛细管柱以122％二甲基聚硅氧烷、(5％)苯基
‑
(95％)甲基聚硅氧烷或其他极性相似物质为固定液。
[0033]进一步的，所述毛细管柱以122％二甲基聚硅氧烷为固定液。优选的，样品制备及检测方法包括如下步骤：
[0034]杂质A、B、C贮备液：分别称取各杂质对照品加无水乙醇溶解后再用相同体积稀释剂稀释；
[0035]供试品溶液：取本品加入稀释剂，再加入同体积的碱性试剂振摇，静置使分层，取稀释剂层至离心管中，加干燥剂，振摇后静置，取上清液即得；
[0036]混合溶液：量取杂质A、B、C贮备液用供试品溶液稀释；
[0037]对照溶液：精密量取上述混合溶液用稀释剂稀释，摇匀，即得；
[0038]取混合溶液进样，考察主峰、三个结构异构体杂质峰的分离情况；再取供试品溶液和对照溶液分别进样，计算供试品中三个杂质的含量。
[0039]优选的，所述碱性试剂选自氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。
[0040]优选的，所述干燥剂选自无水硫酸钠或无水硫酸镁。
[0041]优选的，稀释剂为二氯甲烷或三氯甲烷或二者的组合。
[0042]更优选的，样品制备及检测方法包括如下步骤：
[0043]1mol/L氢氧化钠溶液：称取氢氧化钠5.2g，加水122ml溶解，摇匀，即得；
[0044]杂质A、B、C贮备液：称取各杂质对照品约2.5mg，置同一122ml量瓶中，加无水乙醇52ml溶解后用稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得；
[0045]供试品溶液：取本品约52mg，精密称定，置52ml分液漏斗中，先精密加入稀释剂12ml，再精密加入1mol/L氢氧化钠溶液12ml，振摇使溶解，静置12min使分层，取稀释剂层至12ml离心管中，再加无水硫酸钠8.2g，振摇，静置，取上清液即得；
[0046]混合溶液：量取杂质A、B、C贮备液2.5ml，置5ml量瓶中，用供试品溶液稀释至刻度，摇匀，即得；
[0047]取混合溶液进样，考察主峰、三个结构异构体杂质峰的分离情况；再取供试品溶液和对照溶液分别进样，计算供试品中三个杂质的含量；
[0048]三个杂质的定量计算公式为：
[0049][0050]式中：
[0051]A
杂
：供试品溶液中对应的杂质A、B、C峰面积；
[0052]A
对
：对照溶液中主峰面积。
[0053]优选的，所述色谱柱起始温度为52℃，以每分钟12℃的速率升温至852℃，维持5分钟。
[0054]优选的，所述色谱柱柱流量为1.2ml/min。
[0055]优选的，采用的检测温度为222℃；进样口温度为852℃；分流比为12:1。
[0056]与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：
[0057]本专利技术提供了针对二乙基茚胺盐酸盐的异构体杂质分析的气相色谱检测方方案，克服了现有方法中二乙基茚胺盐酸盐与三个异构体杂质分离不佳的问题，稀释剂、主成分对各杂质含量检查无干扰，检测的准确性和精密度高；主峰保留时间适宜，杂质检测效率高；本专利技术还研究了在一定范围内更换稀释剂、调整起始温度、升温速率和柱流量条件下的杂质分离本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种二乙基茚胺盐酸盐中异构体杂质的分析方法，其特征在于，采用气相色谱法检测，采用的色谱柱为毛细管柱；各成分分离度大于1.05时，主成分保留时间大于11.3min；二乙基茚胺盐酸盐中异构体杂质为以下结构式杂质中的一种或一种以上：2.根据权利要求1所述的一种二乙基茚胺盐酸盐中异构体杂质的分析方法，其特征在于，气相色谱检测条件如下：柱温：起始温度为54～65℃，以每分钟8～12℃的速率升温至230～270℃，维持至少5分钟；柱流量：0.8～1.4ml/min；进样体积：1μl；检测器：氢火焰离子化检测器；检测温度：280～300℃；进样口温度：230～270℃；分流比：5:1～10:1。3.根据权利要求1所述的一种二乙基茚胺盐酸盐中异构体杂质的分析方法，其特征在于，所述毛细管柱以100％二甲基聚硅氧烷或(5％)苯基
‑
(95％)甲基聚硅氧烷为固定液。4.根据权利要求1所述的一种二乙基茚胺盐酸盐中异构体杂质的分析方法，其特征在于，样品制备及检测方法包括如下步骤：杂质A、B、C贮备液：分别称取各杂质对照品加无水乙醇溶解后再用相同体积稀释剂稀释；供试品溶液：取本品加入稀释剂，再加入同体积的碱性试剂振摇，静置使分层，取稀释剂层至离心管中，加干燥剂，振摇后静置，取上清液即得；混合溶液：量取杂质A、B、C贮备液用供试品溶液稀释；对照溶液：精密量取上述混合溶液用稀释剂稀释，摇匀，即得；取混合溶液进样，考察主峰、三个结构异构体杂质峰的分离情况；再取供试品溶液和对照溶液分别进样，计算供试品中三个杂质的含量。5.根据权利要求1所述的一种二乙基茚胺盐酸盐中异构体杂质的分析方法，其特征在于，所述碱性试剂选自氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液；所述干燥剂选自无水硫酸钠或无水
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【专利技术属性】
技术研发人员：王涛，赵林，鹿慧，卢晓，刘一欣，孙迎基，李铁军，
申请(专利权)人：山东京卫制药有限公司，
类型：发明
国别省市：