黄柏酮在治疗雄激素脱发中的制药用途制造技术

本发明专利技术公开了黄柏酮在治疗雄激素脱发中的制药用途。黄柏酮在制备治疗雄激素性脱发的药物中的应用。黄柏酮可抑制AR二聚化治疗雄激素脱发，同时还可通过降低炎症和改善毛囊血管微环境改善毛囊环境。因此，黄柏酮可以在制备治疗雄激素性脱发的药物中应用。治疗雄激素性脱发的药物中应用。治疗雄激素性脱发的药物中应用。

【技术实现步骤摘要】
黄柏酮在治疗雄激素脱发中的制药用途


[0001]本专利技术属于药物领域，涉及黄柏酮在治疗雄激素脱发中的制药用途。

技术介绍

[0002]雄激素性脱发(androgenetic alopecia，AGA)是一种最常见的脱发类型，是起始于青春期或青春后期的一种进行性毛囊微小化的脱发疾病，特征是头皮上的末端毛发呈典型分布的渐进性脱落。随着人们生活习惯和饮食结构的改变，雄激素性脱发的患病率逐年增多，并呈现低龄化趋势。脱发虽不影响身体健康，但给患者带来了严重的精神压力和心理负担。目前的研究表明，雄激素在AGA的发病中占有决定性因素；其他包括毛囊周围炎症、生活压力的增大、紧张和焦虑、不良的生活和饮食习惯等因素均可加重AGA的症状。脱发区毛囊内雄激素受体基因表达升高和/或Ⅱ型5α还原酶基因表达升高，从而导致雄激素对易感毛囊的作用增大。对于AGA而言，易感毛囊中真皮成分细胞内含有特定的Ⅱ型5α还原酶，可以将血液中循环至该区域的雄激素睾酮转化为二氢睾酮(DHT)，通过与细胞内的雄激素受体结合引起一系列反应，进而使毛囊出现进展性的微型化和脱发直至秃发。
[0003]截止目前，对于雄激素脱发治疗经过FDA批准的药物只有两种，为口服药物非那雄胺和外用涂抹剂米诺地尔。非那雄胺为5α还原酶抑制剂，通过减少体内DHT含量治疗脱发。米诺地尔为血管扩张剂，通过改善毛囊微循环，达到治疗脱发的效果。其他治疗手段包括激光治疗，毛发移植，干细胞治疗等非药物治疗手段。但是这些治疗方法都存在很大的副作用，如性功能障碍，多毛症，费用高等问题。因此寻找新的且副作用更小的治疗雄激素脱发药物具有重要意义。
[0004]黄柏酮(Obacunone)主要来源于黄柏、白鲜皮等植物，为柠檬苦素类三萜化合物，具有多样药理活性。现代药理研究表面，黄柏酮有以下作用：(1)使昆虫产生拒食行为；(2)微管抑制增效作用：能增强具有抑制微管作用的抗肿瘤药的细胞毒性，其本身没有细胞毒性。而对其他抗肿瘤药物如RNA合成抑制剂、烷化剂因子、胸苷酸合成酶抑制剂等没有显示出明显的增效作用；(3)保护神经活性：白鲜根皮的甲醇提取物对神经有保护作用。包括黄柏酮在内的醇提物在0.1μmol/L浓度时，对原始培养的老鼠皮质细胞表现出很强的神经保护活性(抗谷氨酸盐诱导的神经毒性)；(4)柠檬苦素类似物具有抗肿瘤、抗病毒、镇痛、抗炎、催眠等多种生物活性。有研究报道：黄柏酮通过调节肠道微生物群、减弱TLR4/NF
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κB信号级联反应和改善受损的上皮屏障来预防小鼠溃疡性结肠炎；黄柏酮引起MKP
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1的持续表达，从而使p38MAPK失活，通过细胞内MIF抑制促炎介质；黄柏酮通过增强GPx
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4的抗氧化作用和抑制EMT来减轻肝纤维化；黄柏酮和黄柏酮糖苷通过诱导凋亡抑制人结肠癌(SW480)细胞；通过TGR5和PPARγ途径，饮食补充黄柏酮刺激肌肉肥大，抑制高血糖和肥胖；对22RV1前列腺癌细胞凋亡有很强的促进作用；通过抑制GSK
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3β活性减轻高糖诱导的NRK
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52E细胞氧化损伤；通过抑制MCF
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7人乳腺癌细胞中的p38 MAPK信号通路，黄柏酮在体外表现出抗增殖和抗芳香化酶活性；通过激活NRF2延缓常染色体显性多囊肾病患者的肾囊肿发展；减少慢性炎症诱导的结肠直肠癌小鼠的炎症信号和肿瘤发生。
[0005]尽管黄柏酮作为药物组分之一应用已久，但未见报道黄柏酮治疗雄激素脱发的作用。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是针对现有技术的上述不足，提供黄柏酮在治疗雄激素脱发中的制药用途。
[0007]本专利技术的目的可通过以下技术方案实现：
[0008]黄柏酮在制备治疗雄激素性脱发的药物中的应用。
[0009]作为本专利技术的一种优选，黄柏酮在制备抑制雄激素受体二聚化治疗雄激素脱发、通过降低炎症和改善毛囊血管微环境改善毛囊环境的药物中的应用。
[0010]黄柏酮在制备抑制雄激素受体二聚化、阻止雄激素受体二聚化进入细胞核的药物中的应用。
[0011]有益效果：
[0012]雄激素受体是二氢睾酮在体内的结合位点，与二氢睾酮结合后，雄激素受体会发生二聚化并且入核调控下游基因，导致毛发脱落。因此阻止雄激素受体二聚化可有效阻断雄激素对毛囊细胞的作用，可避免雄激素含量下降导致较强副作用的同时，起到治疗雄激素脱发的作用。本专利技术通过计算机模拟技术和western blot实验证明黄柏酮与雄激素受体结合有效阻止其二聚化后入核。本专利技术实验研究发现黄柏酮对雄激素脱发模型小鼠毛囊生长就有明显的促进作用。一般在给药21天后毛发密度明显增加且毛囊数量和周围血管数量显著增加。以灌胃给药的方式以1.5mg/kg/d给药21天后，毛囊数量恢复到接近未经任何处理的空白组小鼠，对比雄激素脱发组毛囊数量增加40
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60％。通过流式细胞术对小鼠皮肤细胞悬液进行分析后发现，黄柏酮可明显下调皮肤炎症，这也黄柏酮抗炎活性相吻合。在黄柏酮给药21天后，小鼠皮肤血管微环境得以改善，血管数量和直径都得以恢复。
[0013]经过对小鼠体内二氢睾酮测量发现黄柏酮并未降低小鼠体内二氢睾酮含量，肝肾切片并未发现明显病变，表明黄柏酮无细胞毒性，对肾脏细胞活力没有显著影响。
[0014]本实验结果提示，黄柏酮可抑制AR二聚化治疗雄激素脱发，同时还可通过降低炎症和改善毛囊血管微环境改善毛囊环境。
附图说明
[0015]图1是黄柏酮结构图
[0016]图2是黄柏酮与AR结合模式图(MOE软件)
[0017]图3是黄柏酮抑制AR二聚化入核western blot结果图
[0018]图4是黄柏酮治疗与其他组动物毛发变化照片对比图。
[0019]图5是黄柏酮治疗后毛囊随时间变化HE染色图片
[0020]图6是不同动物组别单位皮肤毛囊数量统计条形图
[0021]图7是不同组别动物皮肤血管直径情况(CD31免疫组化)
[0022]图8是实验过程中各组动物体重变化图
[0023]图9是黄柏酮治疗后肝肾切片HE染色结果图
[0024]图10是不同组别动物皮肤单细胞悬液流式细胞术查看炎症情况结果图
具体实施方式
[0025]实施例1：
[0026]雄激素受体是二氢睾酮在体内的结合位点，与二氢睾酮结合后，雄激素受体会发生二聚化并且入核调控下游基因，导致毛发脱落。因此阻止雄激素受体二聚化可有效阻断雄激素对毛囊细胞的作用，可避免雄激素含量下降导致较强副作用的同时，起到治疗雄激素脱发的作用。黄柏酮结构式见图1，经MOE软件模拟黄柏酮和AR结合位点，见图2。由图2可见黄柏酮能够与雄激素受体结合。
[0027]实施例2：Western Blot实验证明黄柏酮可阻止AR二聚化入核
[0028]1.实验仪器：细胞培养瓶、培养皿(NEST公司)，Trans
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Blot 半干转系统(Bio
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.黄柏酮在制备治疗雄激素性脱发的药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于黄柏酮在制备抑制雄激素受体二聚化治疗雄激素脱发、通过降低炎...

【专利技术属性】
技术研发人员：金亮，陈杉杉，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：