维生素D受体激动剂在制备治疗运动神经元疾病产品中的应用制造技术

本发明专利技术提供了一种维生素D受体激动剂在制备治疗运动神经元疾病产品中的应用，涉及医药技术领域。经发明专利技术人研究发现，维生素D受体激动剂可以显著上调VEGF的转录水平，改善腓骨肌萎缩症周围神经、肌肉病变，以及运动神经功能障碍。因此，维生素D受体激动剂能够用于治疗运动神经元疾病产品的制备。神经元疾病产品的制备。神经元疾病产品的制备。

【技术实现步骤摘要】
维生素D受体激动剂在制备治疗运动神经元疾病产品中的应用


[0001]本专利技术涉及医药
，尤其是涉及一种维生素D受体激动剂在制备治疗运动神经元疾病产品中的应用。

技术介绍

[0002]在过去的几十年中，全球神经系统疾病所造成的社会负担呈现出显著的上升趋势。以2015年为例，在世界范围内各类神经系统疾病总计导致940万患者死亡，占死亡总人口的16.8％，是排名第2的致死因素。在这些神经系统疾病中，大部分的致病原因到目前仍然不清楚。腓骨肌萎缩症(Charcot
‑
Marie
‑
Tooth，CMT)是其中最常见的一种遗传性周围神经病，其发病率在全球范围内约为1:2500。患者的临床症状常表现为四肢远端肌无力和肌萎缩，运动和感觉功能受损。腓骨肌萎缩症普遍发病较早，很多病人自少年或青年时期就开始出现临床症状，随着年龄的增长病情逐渐加重，以至丧失劳动与生活自理能力。CMT发病率高，病情严重，给病人家庭和社会带来沉重的负担，但截至到目前临床上仍然缺乏有效的治疗药物。
[0003]氨基酰tRNA合成酶是与CMT有关的最大基因家族(Patzko和Shy，2011)。其中，编码甘氨酰tRNA合成酶(GlyRS)的GARS是首先被发现的成员，其突变引起一种显性轴突形式的CMT(CMT2D亚型)。尽管GlyRS的功能在所有细胞中都是必需的，但是这种基因的突变会导致外周轴突的选择性退行性变性，从而导致远端运动/感觉功能的缺失。我们研究发现，CMT2D突变改变了GlyRS的构象，使突变GlyRS(GlyRS
CMT2D
)能够结合Nrp1受体，并破坏血管内皮生长因子(VEGF)/Nrp1途径，下调Nrp1基因表达使得CMT小鼠表型加重，而增加VEGF的表达可以改善运动功能。许多证据表明，VEGF具有神经保护作用，可以减少氧化应激、营养缺乏、化学毒性等因素对神经元存活和功能的影响。运动神经元表达Nrp1受体，似乎依赖于肌肉来源的VEGF来维持生存，启动子突变会降低VEGF水平，导致迟发性运动神经元退行性变性。这些实验证实了GlyRS
CMT2D
蛋白是通过与Nrp1异常的相互作用，干扰了VEGF/Nrp1信号通路，从而引起运动神经退行性病变。
[0004]然而，针对CMT等周围神经疾病，目前还缺乏有效的治疗药物。
[0005]有鉴于此，特提出本专利技术。

技术实现思路

[0006]本专利技术的第一目的在于提供一种维生素D受体激动剂在制备治疗运动神经元疾病产品中的应用，以解决上述问题中的至少一种。
[0007]本专利技术的第二目的在于提供一种用于治疗运动神经元疾病的药物。
[0008]第一方面，本专利技术提供了一种维生素D受体激动剂在制备治疗运动神经元疾病产品中的应用。
[0009]作为进一步技术方案，所述维生素D受体激动剂包括卡泊三醇。
[0010]作为进一步技术方案，所述运动神经元疾病包括腓骨肌萎缩症。
[0011]作为进一步技术方案，所述产品包括药物。
[0012]第二方面，本专利技术提供了一种用于治疗运动神经元疾病的药物，所述药物包括维生素D受体激动剂。
[0013]作为进一步技术方案，所述维生素D受体激动剂包括卡泊三醇。
[0014]作为进一步技术方案，所述运动神经元疾病包括腓骨肌萎缩症。
[0015]作为进一步技术方案，所述药物的原料中，还包括药物学上可接受的辅料。
[0016]作为进一步技术方案，所述辅料包括稀释剂、填充剂、赋形剂、粘合剂、湿润剂、崩释剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂和香味剂中的至少一种。
[0017]作为进一步技术方案，所述药物为口服剂或注射剂。
[0018]与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：
[0019]经专利技术人研究发现，维生素D受体激动剂可以显著上调VEGF的转录水平，改善腓骨肌萎缩症周围神经、肌肉病变，以及运动神经功能障碍。因此，维生素D受体激动剂能够用于治疗运动神经元疾病产品的制备。
附图说明
[0020]为了更清楚地说明本专利技术具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本专利技术的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0021]图1为维生素D受体激动剂(卡泊三醇)实现对腓骨肌萎缩症治疗的机制示意图；
[0022]图2为维生素D受体激动剂(卡泊三醇)可上调C2C12细胞中VEGF转录水平；
[0023]图3为维生素D受体激动剂(卡泊三醇)可上调CMT模型小鼠腓骨肌组织中VEGF转录水平；
[0024]图4为卡泊三醇可显著提高腓骨肌萎缩症模型小鼠后肢伸展评分；
[0025]图5为维生素D受体激动剂(卡泊三醇)可显著延长腓骨肌萎缩症模型小鼠持续提留在转棒上的时间；
[0026]图6为卡泊三醇对小鼠体重没有影响；
[0027]图7为卡泊三醇可显著增加腓骨肌萎缩症模型小鼠的腓肠肌的神经支配比率；
[0028]图8为卡泊三醇可显著增加腓骨肌萎缩症模型小鼠周围神经大直径轴突的比率。
具体实施方式
[0029]下面将结合实施方式和实施例对本专利技术的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施方式和实施例仅用于说明本专利技术，而不应视为限制本专利技术的范围。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
[0030]经专利技术人研究发现，维生素D受体(VDR)是VEGF的转录调控因子，VDR的激活可以显
著上调VEGF表达，因此，靶向VDR的有望改善CMT的神经病变。据此本专利技术提供了一种VDR激动剂，卡泊三醇可以显著上调VEGF的转录水平，改善CMT的疾病表型，可用于治疗CMT，为开发有效的治疗和预防CMT神经病变提供参考。
[0031]第一方面，本专利技术提供了一种维生素D受体激动剂在制备治疗运动神经元疾病产品中的应用。
[0032]经专利技术人研究发现，维生素D受体激动剂可以显著上调VEGF的转录水平，改善腓骨肌萎缩症周围神经、肌肉病变，以及运动神经功能障碍。因此，维生素D受体激动剂能够用于治疗运动神经元疾病产品的制备。
[0033]在一些优选的实施方式中，所述运动神经元疾病包括腓骨肌萎缩症。
[0034]在一些优选的实施方式中，所述维生素D受体激动剂包括但不限于卡泊三醇，优选为卡泊三醇。
[0035]维生素D受体激动剂(卡泊三醇)实现对腓骨肌萎缩症治疗的机制如图1所示。经专利技术研究发现，卡泊三醇可以通过调节周围组织中VEGF的表达，增强运动神经中的VEGF/Nrp1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.维生素D受体激动剂在制备治疗运动神经元疾病产品中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述维生素D受体激动剂包括卡泊三醇。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述运动神经元疾病包括腓骨肌萎缩症。4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述产品包括药物。5.一种用于治疗运动神经元疾病的药物，其特征在于，所述药物包括维生素D受体激动剂。6.根据权利要求5所述的药物，其特征在于，所述维生素D受体激动剂包...

【专利技术属性】
技术研发人员：权利要求书一页说明书五页附图四页，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：