包含新改造型抗体的具备针护罩的带针预充注射器制剂制造技术

本公开的目的在于提供带针预充注射器制剂，该制剂含有通过突变为组氨酸而改造的抗体，其减少药剂的推出困难或发生针堵塞的风险，能够通过简单方法在工业规模上制造。本公开的预充注射器制剂的特征在于具备具有低锌溶出性的弹性体制造的针护罩。溶出性的弹性体制造的针护罩。溶出性的弹性体制造的针护罩。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含新改造型抗体的具备针护罩的带针预充注射器制剂


[0001]本公开涉及具备用于保护针的针帽的带针预充注射器制剂，特别涉及减轻易受锌溶出影响且含有改造(engineered)抗体的药液与针护罩的不希望的相互作用。

技术介绍

[0002]近年来，各种抗体制剂被开发供于实用。许多抗体制剂被用作静脉注射用制剂。然而，根据医疗现场的需求，开发含抗体制剂作为可自己注射的皮下注射用制剂的要求变高。特别是，封入于预充注射器中的溶液制剂由于其便利性而开发要求高。
[0003]在设计用于皮下注射的含抗体制剂时，由于每次抗体施用量为大量，而皮下注射通常存在注射液量的限制，因此必须使施用液中的抗体高浓度化。
[0004]近年来，作为用于自己注射的预充注射器制剂，在医疗现场使用针安装在注射器主体的前端部的带针(staked in needle)预充注射器。在这种预充注射器制剂中，药物物质以能够立即施用的溶解形态提供在注射器内部，注射器以在主体安装针的状态被制造
·
出货。通常，这种预充注射器以注射针被针帽(needle cap)保护的状态被运输
·
保管，使用时，将针帽取下而使用。通常而言，针帽具有针护罩部分和硬质针护罩(rigid needle shield)部分，上述针护罩部分是与针相邻而围绕针的内侧弹性部分，上述硬质针护罩部分是由热固性塑料材料等构成的外侧刚性部分。
[0005]针帽通过密封(seal)针尖而防止药剂泄漏和污染物质的混入。但是，根据药剂的不同，在针内或针附近发生堵塞(clogging)，其结果，有时不能从注射器适当地推出药剂。在这种情况下，由于存在不能施用适当的施用量的风险，因此针堵塞是不希望的。特别是，在家庭医疗中使用的情况下，由于不能使用这种状态的预充注射器制剂，其结果存在导致治疗延迟的风险，因此在带针预充注射器制剂的开发中，针堵塞是重要的技术课题。
[0006]针堵塞的主要原因被认为是在长期保管中或使用时取下针帽后产生的针中的药液的干燥，特别是在高浓度化的蛋白质制剂中，由于药液的粘度高，因此容易发生干燥引起的针堵塞。另外，如果发生蛋白质的凝集或凝胶化，则难以推出药液，或者不能推出药液，进而如果在此加上药液的干燥，则发生针堵塞的可能性提高。
[0007]在含有高浓度的抗体制剂的带针预充注射器溶液制剂中，在不使用膜等外包装或者从外包装取出后，以干燥状态长期放置时，如果使用由具有通气性的材料制成的针帽，则针中的溶液制剂干燥而产生针堵塞。在专利文献1中，公开了一种预充注射器制剂，其特征在于，为了解决这种干燥引起的堵塞，具备由水蒸气透过性低的材料形成的针帽。
[0008]在专利文献2中，记载了为了防止带针预充注射器等的针堵塞，改良针护罩。在该文献中，记载了为了降低针护罩的水蒸气透过性、以及防止可从针护罩的材料(弹性体)溶出的锌离子引起的针内的药物物质溶液的粘度增大，将针护罩的材质设为低锌(Zn)溶出性以及使用水蒸气透过性低的针护罩的材料，在实施例中，具体确认到，通过使用水蒸气透过性低的针护罩的材料，改善了堵塞率。
[0009]像这样，现有技术的课题主要是防止干燥引起的针堵塞。
[0010]现有技术文献
[0011]专利文献
[0012]专利文献1：日本再表2016
‑
068333
[0013]专利文献2：日本特表2017
‑
538463(WO2016/066821)

技术实现思路

[0014]专利技术要解决的课题
[0015]本专利技术人等发现，在高浓度抗体制剂的带针预充注射器的长期保管中，即使不是干燥状态，也难以从针中推出药液，可发生针堵塞。该药液的推出问题被认为是由锌离子从保护注射器针尖的针护罩溶出到药液中、针尖的药液凝胶化而粘度上升所引起的。
[0016]本专利技术人等发现，根据作为有效成分的抗体的种类，在锌离子的存在下粘度上升的程度不同。另外，确认到根据针护罩的材质，锌离子向药液中的溶出量不同。进而，确认到根据药液的缓冲液组成，锌离子的溶出量也不同。
[0017]本专利技术人等鉴定了特别易受锌离子影响的抗体的特征。例如发现，如循环抗体或低pI抗体这样的通过某特征含有组氨酸残基的抗体，与锌离子的相互作用增强，结果有时会因锌离子而发生凝胶化。
[0018]“循环抗体”是指以与抗原结合的状态引入细胞内并以未与抗原结合的状态释放到细胞外的抗体，其特征在于，将抗体的至少1个氨基酸置换为组氨酸或插入至少1个组氨酸(WO2009125825、US20110111406)。
[0019]“低pI抗体”是通过改变可暴露在抗体的互补决定区(CDR；complementarity determining region)表面的氨基酸残基而控制该抗体的血浆中半衰期的抗体(WO2009041643、US20100239577)。
[0020]通常而言，医药品的容器部件的品质必须满足规定的水平。进而，验证容器材料与各个医药品的相容性对于确保医药品的质量也是重要的。因此，对于带针预充注射器制剂的针护罩，考虑到与填充在注射器中的药液的相容性，从满足规定水平的材料中选择最合适的材料是重要的。
[0021]本公开对于带针预充注射器抗体制剂，着眼于针护罩与抗体溶液的相互作用，为了不产生保管后的药液推出问题，其目的在于提供防止在针内或针附近的粘度上升和/或堵塞的手段。另外，本公开的目的在于提供用于易受锌溶出影响的抗体溶液的带针预充注射器抗体制剂。
[0022]用于解决课题的手段
[0023]本专利技术人等新发现，适合使用低锌溶出性的针护罩的抗体群。另外，本专利技术人等通过评价各种针护罩材料的锌溶出量，鉴定了锌溶出性低的针护罩。通过选择对含抗体溶液低锌溶出性的针护罩材料，即使是例如易受锌影响的抗体溶液，也能够抑制药液的粘度上升，防止针堵塞。
[0024]更具体而言，本公开提供以下各项。
[0025][1]一种预充注射器制剂，其在带针注射器中填充有药液，具有弹性体制造的针护罩，
[0026]药液含有1种以上抗体，
[0027]该1种以上抗体的存在于CDR区的组氨酸、天冬氨酸及谷氨酸的总数为6个以上，
[0028]弹性体制造的针护罩对含抗体溶液具有低锌溶出性。
[0029]在本公开中，例如，在上述[1]所述的预充注射器制剂中，或者在本公开的另一个实施方式中，所述1种以上抗体可任选地(optionally)分别或组合具有以下特征(property)中的一种以上。
[0030][1
‑
1]抗体在CDR区具有1个以上组氨酸残基对，所述组氨酸残基对在3个残基内彼此相邻。
[0031][1
‑
2]抗体具有1个所述组氨酸残基对。
[0032][1
‑
3]抗体以在中性pH下比在酸性pH下更高的结合活性与抗原结合。
[0033][1
‑
4]抗体本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种预充注射器制剂，其在带针注射器中填充有药液，具有弹性体制造的针护罩，药液含有1种以上抗体，该1种以上抗体中，存在于CDR区的组氨酸、天冬氨酸及谷氨酸的总数为6个以上，弹性体制造的针护罩对含抗体溶液具有低锌溶出性。2.根据权利要求1所述的预充注射器制剂，其在带针注射器中填充有药液，具有弹性体制造的针护罩，药液含有1种以上抗体，该1种以上抗体在CDR区具有1个以上组氨酸残基对，所述组氨酸残基对在3个残基内彼此相邻，弹性体制造的针护罩对含抗体溶液具有低锌溶出性。3.根据权利要求1或2所述的预充注射器制剂，其中，所述1种以上抗体是以在中性pH下比在酸性pH下更高的结合活性与抗原结合的抗体。4.根据权利要求3所述的预充注射器制剂，其中，所述1种以上抗体是作为对抗原的pH5.8下的KD与pH7.4下的KD之比的KD(pH5.8)/(pH7.4)值为2以上的抗体。5.根据权利要求1至4中任一项所述的预充注射器制剂，其特征在于，所述1种以上抗体中，至少1个氨基酸被组氨酸置换，或插入有至少1个组氨酸。6.根据权利要求1至5中任一项所述的预充注射器制剂，其中，所述1种以上抗体是改变能够暴露在CDR区表面的至少1个氨基酸残基的电荷的抗体。7.根据权利要求1至6中任一项所述的预充注射器制剂，其中，所述低锌溶出性是以在20mM组氨酸、150mM精氨酸、天冬氨酸(适量)、0.5mg/mL泊洛沙姆188、pH6.0的缓冲液中，所述针护罩的每表面积5℃下的锌溶出速度进行评价的。8.根据权利要求1至7中任一项所述的预充注射器制剂，其中，所述低锌溶出性是以根据所述针护罩的每表面积5℃下的锌溶出速度得到的、在5℃经过2年后针尖端部的预期锌浓度进行评...

【专利技术属性】
技术研发人员：福田正和，山下正悟，山中祐治，罗伯特，
申请(专利权)人：豪夫迈，
类型：发明
国别省市：