含有天然专门促消退介质及其前体的具有抗炎活性的油制造技术

本发明专利技术包括含有或富集专门促消退介质(SPM)或SPM前体的、具有抗炎或刺激消退活性的油，所述专门促消退介质(SPM)或SPM前体源自从含有长链ω

【技术实现步骤摘要】
含有天然专门促消退介质及其前体的具有抗炎活性的油
[0001]本申请是申请日为2013年5月9日、申请号为201910864506.X(原始母案申请号201380036376.1)、专利技术名称为“含有天然专门促消退介质及其前体的具有抗炎活性的油”的专利技术专利申请的分案申请。
[0002]本申请要求2012年5月10日提交的美国临时专利申请号61/645,281的优先权，其内容明确地通过引用并入。其中引用的所有参考文献明确地通过引用并入。


[0003]本专利技术一般地涉及天然产物、炎症、病理学和医学的领域。更具体地，本专利技术涉及从天然来源得到的专门促消退介质(SPM)和SPM前体，和它们在用于改善炎症和具有炎症性组分的疾病的营养补剂以及药物和化妆品制剂中的用途。

技术介绍

[0004]炎症是动物做出的一种复杂生物应答，其尝试除去或中和病原体、刺激剂或细胞损伤，并开始受损组织的愈合。炎症的经典身体征状包括痛(疼痛)、灼热(热)、红(发红)、肿(肿胀)和功能丧失(功能缺失)。炎症应答的起始与多形核白细胞(嗜中性粒细胞)、单核细胞和组织巨噬细胞的活化有关。这些细胞的活化会启动由各种小分子和肽介导的促炎症性信号传递事件的级联，所述小分子和肽包括前列腺素、白三烯、趋化因子和细胞因子以及活化的补体因子。这些信号传递事件刺激细胞的趋化性、内皮渗透性、血管舒张、感觉神经的刺激和凝固的活化，这又会导致炎症的身体征状。重要的是，现在理解，炎症的终止(即消退)也是炎症应答的一个主动调节部分，其涉及细胞和分子事件的协调集合，以便恢复组织结构和功能。
[0005]尽管炎症是有益的且实际上是良好的健康所必需的，但是它也可以出差错和造成疾病。例如，缺血后的再灌注损伤(例如，在心肌梗塞或缺血性中风中)会刺激急性炎症应答，该应答可以损伤组织。并且，当除去原始刺激以后正常炎症应答不能终止(消退)时，慢性炎症可以接着发生。慢性炎症会损伤健康组织，并且可以造成或加重许多不同疾病，包括、例如，动脉粥样硬化和血管系统的其它疾病、哮喘、痤疮、银屑病、类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺疾病、囊性纤维化、炎性肠病和不同种类的自身免疫病。慢性炎症还已经与II型糖尿病、肥胖、阿尔茨海默氏病和癌症关联。
[0006]现在公认炎症的消退构成一个主动生理学过程，该过程形成炎症应答的一个组成部分。随着炎症性渗出物的消失以及适当组织结构和功能的恢复，消退由几种不同的分子和细胞机制介导。这些包括：炎症性细胞因子的清除和代谢破坏；抗炎介质诸如转化生长因子
‑
β、白介素
‑
10、膜联蛋白A1和脂氧素A4的形成；促炎症性的嗜中性粒细胞的细胞凋亡；免疫调节性的单核细胞/巨噬细胞和嗜酸性粒细胞的主动募集；和炎症性白细胞的胞葬作用和流出。特别有关的是，已经发现，共同地命名为专门促消退介质(SPM)的物质家族是消退的中枢调节剂。SPM具有有效的抗炎活性(即它们会减少嗜中性粒细胞浸润)，主动地刺激炎症性渗出物的除去和消失，促进感染的清除，和刺激伤口愈合。SPM是在炎症性损伤的消退
渗出物中鉴别出的一类新近表征的脂质介质，并且包含长链多不饱和脂肪酸的酶促氧合衍生物，所述长链多不饱和脂肪酸是诸如ω
‑
3多不饱和脂肪酸(ω
‑
3PUFA)、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。SPM对特定G蛋白偶联受体具有有效激动活性，由此活化炎症消退的不同方面。SPM由长链ω
‑
3PUFA
‑
衍生的脂质介质的几个不同家族组成：消退素、保护素和maresin—它们中的每一种的成员通过刺激内源性消退机制来控制炎症的持续时间和强度(Bannenberg和Serhan,2010)。
[0007]SPM的生物合成涉及一个或两个分子的分子氧向多不饱和脂肪酸中的位置掺入和立体特异性掺入，所述掺入由底物
‑
和位置
‑
选择性的脂肪酸加氧酶诸如环加氧酶II型脂氧合酶(当被阿司匹林乙酰化时)和几种细胞色素P450氧化酶催化。当前最好地理解的充当SPM形成的底物的PUFA是EPA和DHA。
[0008]SPM的内源性形成的第一步涉及长链ω
‑
3PUFA以立体化学上确定的方式的酶促氧合，从而导致特定脂肪酸氢过氧化物的形成。脂肪酸氢过氧化物可以经由几种生物合成途径转化成SPM。第一种途径是过氧羟基的还原，以形成对应的单羟基化的脂肪酸。这些单羟基化产物中的一些充当随后酶促氧合的中间体前体，以形成二羟基化的和三羟基化的SPM。例如，17
‑
羟基
‑
二十二碳六烯酸(17
‑
HDHA)，即15
‑
脂氧合酶催化的与DHA的氧合产物，是4种不同的三羟基化消退素RvD1、RvD2、RvD3和RvD4的形成的底物。以此方式，17
‑
HDHA可以被视作SPM前体。在一个不同的生物合成途径中，首先形成的脂肪酸氢过氧化物可以酶促地重排以形成环氧化物，并且此后酶促地水解，以形成二羟基化的产物。这样的二羟基化的脂质介质的例子是保护素D1和maresin 1。
[0009]EPA和DHA因而构成动物和人类体内的内源性底物，从它们进行体内形成，以形成EPA
‑
和DHA
‑
衍生的消退素(分别是所谓的E
‑
系列和D
‑
系列消退素)和DHA
‑
衍生的保护素和maresin，它们是在体内具有有效抗炎和消退活化活性的二羟基化的和三羟基化的EPA和DHA衍生物(Bannenberg和Serhan,2010)。消退素、保护素和maresin是SPM，并且充当内源性受体配体或变构调节剂以有效地活化细胞应答，所述应答协调地活化抗炎作用并且促进、刺激和触发炎症的消退。此外，现在还已知EPA和DHA的几种酶促地形成的环氧化物衍生物本身同样具有有效的抗炎活性(Wagner,2011)，并且被视作这里的SPM。先前文献还已经描述了呈它们的游离羧酸形式的几种PUFA
‑
衍生的脂质介质在鳟鱼和鲚鱼的细胞和组织中的存在(Pettitt,1989；Hong,2005；Oh,2011；Raatz,2011)。SPM的形成内源性地发生在生物体内，在几种组织和细胞类型中，且发生在细胞内。SPM形成的底物是游离羧酸形式的EPA和DHA；这些游离脂肪酸已经被磷脂酶从含有EPA和DHA的膜磷脂中释放。先前描述了在动物或人类的体外可以发现在活生物体的细胞或组织内天然地形成的SPM。
[0010]现在已经通过化学合成方法合成了几种SPM。合成的SPM已经成为描绘由动物体内的细胞形成的SPM的化学结构和活性的手段。并且，已经通过化学合成方法合成了SPM的结构类似物。合成形式的SPM的优点是它们的被良好控制的纯度。但是，SPM的化学合成是一个技术上挑战性的且昂贵的过程，因为难以得到对于生物活性而言重要的精确立体化学和双键几何形状。因此，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.含有可皂化的专门促消退介质(SPM)或SPM前体的天然来源的油的油级分在制备用于刺激炎症消退的制剂中的用途，其中所述SPM或SPM前体包含4
‑
HDHA、10
‑
HDHA、14
‑
HDHA、18
‑
HEPE和17
‑
HDHA乙酯的至少每一个，其条件是所述可皂化的SPM或SPM前体在油级分中存在的浓度高于获得所述油级分的来源。2.根据权利要求1所述的油级分的用途，其中所述天然来源的油源自海洋生物体、植物、微生物生物体和具有形成长链ω
‑
3多不饱和脂肪酸的能力的转基因生物体。3.根据权利要求1或2所述的油级分的用途，其中所述天然来源的油源自鱼、甲壳类动物、藻类、乌贼、章鱼和墨鱼。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的油级分的用途，其中所述SPM或SPM前体是乙酯形式。5.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的油级分的用途，其中所述SPM或SPM前体是改造的甘油三酯。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的油级分的用途，其中所述SPM或SPM前体还含有至少一种长链ω
‑
3多不饱和脂肪酸。7.根据权利要求6所述的油级分的用途，其中所述长链ω
‑
3多不饱和脂肪酸包括二十碳五烯酸(EPA)和/或二十二碳六烯酸(DHA)。8.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的油级分的用途，其中所述制剂还含有选自下组的SPM：消退素El(RvEl；5S,12R,18R
‑
三羟基
‑
二十碳
‑
6Z,8E,10E,14Z,16E
‑
五烯酸)，18S
‑
消退素El(18S
‑
RvE1；5S,12R,18S
‑
三羟基
‑
二十碳
‑
6Z,8E,10E,14Z,16E
‑
五烯酸)，20
‑
羟基
‑
RvE1(5S,12R,18R,20
‑
四羟基
‑
二十碳
‑
6Z,8E,10E,14Z,16E
‑
五烯酸)，消退素E2(RvE2；5S,18
‑
二羟基
‑
二十碳
‑
6E,8Z,11Z,14Z,16E
‑
五烯酸)，消退素E3(RvE3；17,18R
‑
二羟基
‑
二十碳
‑
5Z,8Z,11Z,13E,15E
‑
五烯酸)，18S
‑
消退素E3(18S
‑
RvE3；17,18S
‑
二羟基
‑
二十碳
‑
5Z,8Z,11Z,13E,15E
‑
五烯酸)，17,18
‑
环氧
‑
二十碳
‑
5Z,8Z,11Z,13E,15E
‑
五烯酸，脂氧素A5(LXA5；5S,6R,15S
‑
三羟基
‑
二十碳
‑
7E,9E,11Z,13E,17Z
‑
五烯酸)，15
‑
表
‑
脂氧素A5(LXA5；5S,6R,15R
‑
三羟基
‑
二十碳
‑
7E,9E,11Z,13E,17Z
‑
五烯酸)，maresin 1(MaR1；7R,14S
‑
二羟基
‑
二十二碳
‑
4Z,8E,10E,12Z,16Z,19Z
‑
六烯酸)，7S
‑
maresin 1(7S
‑
MaR1；7S,14S
‑
二羟基
‑
二十二碳
‑
4Z,8E,10E,12Z,16Z,19Z
‑
六烯酸)，7S,14S
‑
二HDHA(7S,14S
‑
二羟基
‑
二十二碳
‑
4Z,8E,10Z,12E,16Z,19Z
‑
六烯酸)，保护素D1(PD1；10R,17S
‑
二羟基
‑
二十二碳
‑
4Z,7Z,11E,13E,15Z,19Z
‑
六烯酸)，10S,17S
‑
HDHA(10S,17S
‑
二羟基
‑
二十二碳
‑
4Z,7Z,11E,13Z,15E,19Z
‑
六烯酸)，14S,21S
‑
二HDHA(14S,21S
‑
二羟基
‑
二十二碳
‑
4Z,7Z,10Z,12E,16Z,19Z
‑
六烯酸)，14S,21R
‑
二HDHA(14S,21R
‑
二羟基
‑
二十二碳
‑
4Z,7Z,10Z,12E,16Z,19Z
‑
六烯酸)，14R,21S
‑
二HDHA(14R,21S
‑
二羟基
‑
二十二碳
‑
4Z,7Z,10Z,12E,16Z,19Z
‑
六烯酸)，14R,21R
‑
二HDHA(14R,21R
‑
二羟基
‑
二十二碳
‑
4Z,7Z,10Z,12E,16Z,19Z
‑
六烯酸)，13S,14S
‑
环氧
‑
DHA(13S,14S
‑
环氧
‑
二十二碳
‑
4Z,7Z,9E,11E,16Z,19Z
‑
六烯酸)，16,17S
‑
二HDHA(16,17S
‑
二羟基
‑
二十二碳
‑
4Z,7Z,10Z,12E,14E,19Z
‑
六烯酸)，
16,17
‑
环氧
‑
DHA (16,17
‑
环氧
‑
二十二碳
‑
4Z,7Z,10Z,12E,14E,19Z
‑
六烯酸)，消退素D1(RvD1；7S,8R,17S
‑
三羟基
‑
二十二碳
‑
4Z,9E,11E,13Z,15E,19Z
‑
六烯酸)，消退素D2(RvD2；7S,16R,17S
‑
三羟基
‑
二十二碳
‑
4Z,8E,10Z,12E,14E,19Z
‑
六烯酸)，消退素D3(RvD3；4S,11R,17S
‑
三羟基
‑
二十二碳
‑
5Z,7E,9E,13Z,15E,19Z
‑
六烯酸)，消退素D4(RvD4；4S,5,17S
‑
三羟基
‑
二十二碳
‑
6E,8E,10Z,13Z,15E,19Z
‑
六烯酸)，消退素D5(RvD5；7S,17S
‑
二羟基
‑
二十二碳
‑
5Z,8E,10Z,13Z,15E,19Z
‑
六烯酸)，消退素D6(RvD6；4S,17S
‑
二羟基
‑
二十二碳
‑
5E,7Z,10Z,14Z,16E,19Z
‑
六烯酸)，阿司匹林
‑
触发的消退素D1(AT
‑
RvD1；7S,8R,17R
‑
三羟基
‑
二十二碳
‑
4Z,9E,11E,13Z,15E,19Z
‑
六烯酸)，阿司匹林
‑
触发的消退素D2(AT
‑
RvD2；7S,16R,17R
‑
三羟基
‑
二十二碳
‑
4Z,8E,10Z,12E,14E,19Z
‑
六烯酸)，阿司匹林
‑
触发的消退素D3(AT
‑
RvD3；4S,11,17R
‑
三羟基
‑
二十二碳
‑
5Z,7E,9E,13Z,15E,19Z
‑
六烯酸)，阿司匹林
‑
触发的消退素D4(AT
‑
RvD4；4S,5,17R
‑
三羟基
‑
二十二碳
‑
6E,8E,10Z,13Z,15E,19Z
‑
六烯酸)，阿司匹林
‑
触发的消退素D5(AT
‑
RvD5；7S,17R
‑
二羟基
‑
二十二碳
‑
5Z,8E,10Z,13Z,15E,19Z
‑
六烯酸)，阿司匹林
‑
触发的消退素D6(AT
...

【专利技术属性】
技术研发人员：G，
申请(专利权)人：索卢泰克斯NA有限责任公司，
类型：发明
国别省市：