一种地屈孕酮的合成工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种地屈孕酮的合成工艺，包括以下步骤：(1)化合物A经氧化后，再在醇溶剂R1OH作用下，经酸催化生成化合物B；(2)化合物B在碱性条件下和对甲基磺酰甲基异腈反应生成化合物C；(3)化合物C和甲基溴化镁进行格式反应，然后在酸作用下生成化合物D；(4)化合物D在酸条件下，7,8双键位移形成4,6共轭双键，获得化合物E，即为地屈孕酮。本发明专利技术的合成工艺具有收率高、安全环保、反应条件温和等特点，具有良好的应用前景。好的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种地屈孕酮的合成工艺


[0001]本专利技术属于医药合成
，尤其涉及一种甾族化合物的合成工艺。

技术介绍

[0002]地屈孕酮(Dydrogesterone)，又名去氢孕酮，化学名为9β,10α
‑
孕甾
‑
4,6
‑
二烯
‑
3,20
‑
二酮，CAS号：152
‑
62
‑
5。地屈孕酮化学式见下式：
[0003][0004]地屈孕酮既广泛用于保胎及预防流产，还广泛用于治疗内源性孕酮不足引起的各种疾病，如：痛经、子宫内膜异位症、继发性闭经、月经周期不规则、功能失调性子宫出血、经前期综合征、孕激素缺乏所致先兆性流产或习惯性流产、黄体不足所致不孕症等。
[0005]目前地屈孕酮主要的合成路线有两条：一条路线是从麦角甾醇出发，经过光化学合成19a构型中间体，然后经过氧化、双键转位、臭氧氧化、烯胺化，最后氧化获得地屈孕酮。具体反应步骤如下所示：
[0006][0007]此反应过程需要用到臭氧氧化，存在安全风险，且副产物较多。
[0008]另一条路线从黄体酮出发经过缩酮、氧化、腙化、脱腙得到5,7双键的双缩酮物，然后经过光化反应、水解反应、转位反应获得地区孕酮。具体反应步骤如下所示：
[0009][0010]此反应过程中用到氧气氧化及液氨，具有安全风险，且在水解转位的过程中，不可避免的存在17消旋的大量副产物。
[0011]总的来说，现有技术中地屈孕酮的合成路线存在反应条件苛刻、副产物多的缺陷。

技术实现思路

[0012]本专利技术所要解决的技术问题是克服以上
技术介绍
中提到的不足和缺陷，提供一种反应条件温和、转化率高的地屈孕酮的合成工艺。为解决上述技术问题，本专利技术提出的技术方案为：
[0013]一种地屈孕酮的合成工艺，包括以下步骤：
[0014](1)化合物A经氧化后，再在醇溶剂R1OH作用下，经酸催化生成化合物B。
[0015](2)化合物B在碱性条件下和对甲基磺酰甲基异腈反应生成化合物C。
[0016](3)化合物C和甲基溴化镁进行格式反应，然后在酸作用下生成化合物D。
[0017](4)化合物D在酸条件下，7,8双键位移形成4,6共轭双键，获得化合物E，即为地屈孕酮。
[0018]反应方程式如下：
[0019][0020]其中，R1选自C1‑6烷基(如甲基、乙基或异丙基)。
[0021]上述合成工艺中，优选的，所述化合物A的合成工艺包括以下步骤：化合物1进行光化反应得到化合物2；化合物2先与PTS(对甲苯磺酸)混合反应，再加入氢氧化钠回流反应，萃取得到化合物A。
[0022]反应方程式如下：
[0023][0024]上述合成工艺中，优选的，化合物1进行光化反应得到化合物2包括以下步骤：取化合物1和抗氧化剂溶解于乙酸乙酯中，倒入光化反应器中，开启内冷却系统，用260
‑
270nm的LED紫外灯光照反应，然后用310
‑
330nm的LED紫外灯光照反应，反应完成后，浓缩反应液至油状，加入甲醇，搅拌析出化合物1，母液浓缩至干后，硅胶拌样，过层析柱，得到化合物2。
[0025]上述合成工艺中，优选的，化合物2先与PTS混合反应，再加入氢氧化钠回流反应，萃取得到化合物A包括以下步骤：将化合物2、PTS加入丙酮/水溶剂体系中，室温搅拌反应，反应完成后加入氢氧化钠回流搅拌反应，反应完成后，减压旋蒸除丙酮，再用二氯甲烷多次萃取，合并有机层，并用水洗涤，减压旋蒸至干，得化合物A。
[0026]上述合成工艺中，优选的，化合物A的氧化方法包括沃氏氧化、swern氧化或戴斯
‑
马丁氧化，氧化过程所用试剂包括异丙醇铝/环己酮、二甲基亚砜/草酰氯或Dess
‑
Martine高碘试剂(与前述氧化方法对应)；经酸催化生成化合物B时所用的酸为浓盐酸。
[0027]上述合成工艺中，优选的，化合物B在碱性条件下和对甲基磺酰甲基异腈反应生成化合物C时的反应温度
‑
40～50℃，所用溶剂包括四氢呋喃、乙醚、六甲基磷酰胺、二甲醚或二甲基亚砜中的一种或多种，调节碱性条件的碱包括叔丁醇钾或甲醇钠，化合物B和对甲基磺酰甲基异腈的摩尔比为1：(2.2
‑
3.0)。更优选的，反应温度为
‑
20℃，所用溶剂为四氢呋喃。
[0028]上述合成工艺中，优选的，化合物C和甲基溴化镁进行格式反应，然后在酸作用下生成化合物D时，反应过程的溶剂包括四氢呋喃、乙醚、六甲基磷酰胺和二甲醚中的一种或多种，控制反应温度为0
‑
5℃，化合物C和甲基溴化镁的摩尔比为1：(1.1
‑
1.5)。
[0029]上述合成工艺中，优选的，化合物D在无水质子酸溶液下，7,8双键位移形成4,6共轭双键，获得化合物E，无水质子酸溶液的溶剂包括乙醇、异丙醇、甲醇和四氢呋喃中的一种或多种，无水质子酸为干燥的HCl气体，无水质子酸溶液中酸的质量浓度为20
‑
40％，反应过程中控制反应温度为
‑
40～25℃，控制无水质子酸溶液的体积与化合物D的质量的比值为6
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12mL/g。更优选的，无水质量酸溶液的溶剂为无水乙醇，无水质子酸溶液中酸的质量浓度为35
‑
40％，控制反应温度为
‑
20～
‑
15℃，控制无水质子酸溶液的体积与化合物D的质量的比值为6mL/g。
[0030]与现有技术相比，本专利技术的优点在于：
[0031]本专利技术公开了一种新的合成地屈孕酮的生产工艺，本专利技术的合成工艺相比于目前主流的两种地屈孕酮的合成方法，本专利技术不需要用到臭氧或者液氨等安全风险较大的试剂，反应温度均为常温或者低温，副反应小，收率高。整体而言，本专利技术的合成工艺具有收率高、安全环保、反应条件温和等特点，具有良好的应用前景。
具体实施方式
[0032]为了便于理解本专利技术，下文将结合较佳的实施例对本专利技术作更全面、细致地描述，但本专利技术的保护范围并不限于以下具体的实施例。
[0033]除非另有定义，下文中所使用的所有专业术语与本领域技术人员通常理解的含义相同。本文中所使用的专业术语只是为了描述具体实施例的目的，并不是旨在限制本专利技术的保护范围。
[0034]除非另有特别说明，本专利技术中用到的各种原材料、试剂、仪器和设备等均可通过市场购买得到或者可通过现有方法制备得到。
[0035]实施例：
[0036]一种地屈孕酮的合成工艺，包括以下步骤：
[0037](1)化合物A经氧化后，再在醇溶剂R1OH(R1为甲基，本实施例也可选择其他C1‑6烷基)作用下，经酸催化生成化合物B。
[0038](2)化合物B在碱性条件下和对甲基磺酰甲基异腈反应生成化合物C。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种地屈孕酮的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：(1)化合物A经氧化后，再在醇溶剂R1OH作用下，经酸催化生成化合物B；(2)化合物B在碱性条件下和对甲基磺酰甲基异腈反应生成化合物C；(3)化合物C和甲基溴化镁进行格式反应，然后在酸作用下生成化合物D；(4)化合物D在酸条件下，7,8双键位移形成4,6共轭双键，获得化合物E，即为地屈孕酮；反应方程式如下：其中，R1选自C1‑6烷基。2.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，所述化合物A的合成工艺包括以下步骤：化合物1进行光化反应得到化合物2；化合物2先与PTS混合反应，再加入氢氧化钠回流反应，萃取得到化合物A；反应方程式如下：3.根据权利要求2所述的合成工艺，其特征在于，化合物1进行光化反应得到化合物2包括以下步骤：取化合物1和抗氧化剂溶解于乙酸乙酯中，倒入光化反应器中，开启内冷却系统，用260
‑
270nm的LED紫外灯光照反应，然后用310
‑
330nm的LED紫外灯光照反应，反应完成后，浓缩反应液至油状，加入甲醇，搅拌析出化合物1，母液浓缩至干后，硅胶拌样，过层析柱，得到化合物2。4.根据权利要求2所述的合成工艺，其特征在于，化合物2先与PTS混合反应，再加入氢氧化钠回流反应，萃取得到化合物A包括以下步骤：将化合物2、PTS加入丙酮/水溶剂体系中，室温搅拌反应，反应完成后加入氢氧化钠回流搅拌反应，反应完成后，减压旋蒸除丙酮，再用二氯甲烷多次萃取，合并有机层，并用水洗涤，减压旋蒸至干，得化合物A。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的合成工艺，其特征在于，化合物A的氧化方法包括沃氏氧化、swern氧化或戴斯
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马丁氧化，氧化过程所用试剂包括异丙醇铝/环己酮、二甲基亚砜/草酰氯或Dess
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Martine高碘试剂；经酸催化生成化合物B时所用的酸为浓盐酸。
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【专利技术属性】
技术研发人员：曾春玲，李凯，唐杰，蒋金求，宁状，甘杰，
申请(专利权)人：湖南新合新生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：