4-孕烯-3,11,20-三酮的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种4

【技术实现步骤摘要】
4
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孕烯
‑
3,11,20
‑
三酮的制备方法


[0001]本专利技术属于甾体激素药物中间体制备
，具体涉及一种4
‑
孕烯
‑
3,11,20
‑
三酮的制备方法。

技术介绍

[0002]4‑
孕烯
‑
3,11,20
‑
三酮（也称11
‑
酮黄体酮），CAS号为516
‑
15
‑
4，分子式为C
21
H
28
O3，分子量为328.45，熔点为170～175℃，结构式如下：。
[0003]美国专利文献US3019238A公开了一种11
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羟基甾体化合物氧化为11
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酮基甾体化合物的方法，并具体公开了一种4
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孕烯
‑
3,11,20
‑
三酮的制备方法【实施例8】，它是以11α
‑
羟基黄体酮为起始原料，经Jones氧化反应得到4
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孕烯
‑
3,11,20
‑
三酮，重量收率为87%，熔点为166～171.5℃。
[0004]该方法的不足在于：（1）Jones氧化反应会造成大量含铬废水，对环境污染较大，不适合工业化大生产；（2）重量收率不到90%，产物纯度也不高。
[0005]在甾体化学
，Jones氧化反应是目前实现11
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羟基氧化为11
‑
酮基最常见的方法（参见中国专利文献CN102964413A、CN103724384A 、CN104370988A、CN110684069A等），但是，如前所述，该氧化反应对环境污染较大，会造成大量含铬废水，不适合工业化大生产。
[0006]中国专利文献CN102746370A公开了一种氧化合成孕甾11位酮基的新工艺，它是使用哌啶类氮氧自由基作为氧化催化剂，使用次氯酸钠等正价卤化物作为氧化剂。然而，申请人发现，采用该体系氧化11α
‑
羟基黄体酮制备4
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孕烯
‑
3,11,20
‑
三酮，收率较低，不到80%。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于解决上述问题，提供一种不仅对环境污染较小、而且反应收率较高的4
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孕烯
‑
3,11,20
‑
三酮的制备方法。
[0008]实现本专利技术目的的技术方案是：一种4
‑
孕烯
‑
3,11,20
‑
三酮的制备方法，它是以11α
‑
羟基黄体酮为起始原料，经催化氧化反应得到4
‑
孕烯
‑
3,11,20
‑
三酮；其特征在于：所述催化氧化是以2,2,6,6
‑
四甲基哌啶氮氧化物（TEMPO）为催化剂、N
‑
氯代琥珀酰亚胺（NCS）或者N
‑
溴代琥珀酰亚胺（NBS）为氧化剂、四丁基溴化铵（TBAB）为相转移催化剂。
[0009]合成路线如下：
。
[0010]所述催化氧化反应是在有机溶剂的存在下进行的；所述有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷中的一种；所述11α
‑
羟基黄体酮与所述有机溶剂的重量比为1∶10～1∶15。
[0011]所述催化氧化反应是在碳酸氢钠的存在下进行的；所述11α
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羟基黄体酮与所述碳酸氢钠的摩尔比为1∶1.3～1∶2。
[0012]所述11α
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羟基黄体酮与所述N
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氯代琥珀酰亚胺或者所述N
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溴代琥珀酰亚胺的摩尔比为1∶1.1～1∶1.5。
[0013]所述氧化剂优选为N
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氯代琥珀酰亚胺。
[0014]所述2,2,6,6
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四甲基哌啶氮氧化物的用量为所述11α
‑
羟基黄体酮重量的0.2%～0.6%。
[0015]所述四丁基溴化铵的用量为所述11α
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羟基黄体酮重量的10%～20%。
[0016]所述催化氧化反应的温度为0～20℃。
[0017]本专利技术具有的积极效果：本专利技术的方法采用2,2,6,6
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四甲基哌啶氮氧化物为催化剂、N
‑
氯代琥珀酰亚胺或者N
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氯代琥珀酰亚胺为氧化剂、四正丁基溴化铵为相转移催化剂，在碱性条件下催化氧化11α
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羟基黄体酮制备4
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孕烯
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3,11,20
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三酮，该方法不仅对环境更友好，而且反应收率和产物纯度均较高。
具体实施方式
[0018]（实施例1）本实施例的4
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孕烯
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3,11,20
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三酮的制备方法具体如下：将40.00kg的11α
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羟基黄体酮（0.12kmol）加入到400kg的二氯甲烷中，搅拌溶解后，先加入0.12kg 的2,2,6,6
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四甲基哌啶氮氧化物，然后加入由13.50kg的碳酸氢钠（0.16kmol）、4.00kg的四丁基溴化铵以及300kg水配制成的溶液，最后加入17.80kg的N
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氯代琥珀酰亚胺（0.133kmol），加完，在5℃下保温反应至完全。
[0019]反应结束后，加入由0.55kg的硫代硫酸钠和5.50kg水配制成的溶液，搅拌均匀，分去水相，有机相中加入200kg水，在55℃浓缩至无二氯甲烷，降温至10℃析晶，离心，水洗，80～90℃烘干，得到4
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孕烯
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3,11,20
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三酮粗品39.20kg。
[0020]将上述粗品39.20kg加入到392kg的乙醇中，然后加入3.90kg的活性炭，搅拌升温至回流，脱色45min，过滤，洗涤，合并，浓缩滤液至析出结晶，降温至5℃析晶，离心，洗涤，80～90℃烘干，得到4
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孕烯
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3,11,20
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三酮成品37.60kg，纯度为99.5%，重量收率为94.0%。
[0021]（对比例1）本对比例与实施例1的区别在于：没有加入相转移催化剂四丁基溴化铵，结果无目标产物生成。
[0022]（对比例2～对比例3）各对比例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处见表1。
[0023]表1 实施例1对比例2对比例3氧化剂17.80kg的NCS（0.133kmol）9.93kg的NaClO（0.133kmol）9.93kg的NaClO（0.133kmol）四本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种4
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孕烯
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3,11,20
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三酮的制备方法，它是以11α
‑
羟基黄体酮为起始原料，经催化氧化反应得到4
‑
孕烯
‑
3,11,20
‑
三酮；其特征在于：所述催化氧化是以2,2,6,6
‑
四甲基哌啶氮氧化物为催化剂、N
‑
氯代琥珀酰亚胺或者N
‑
溴代琥珀酰亚胺为氧化剂、四丁基溴化铵为相转移催化剂。2.根据权利要求1所述的4
‑
孕烯
‑
3,11,20
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三酮的制备方法，其特征在于：所述催化氧化反应是在碳酸氢钠的存在下进行的；所述11α
‑
羟基黄体酮与所述碳酸氢钠的摩尔比为1∶1.2～1∶2。3.根据权利要求1或2所述的4
‑
孕烯
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3,11,20
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三酮的制备方法，其特征在于：所述催化氧化反应是在有机溶剂的存在下进行的；所述有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷中的一种。4.根据权利要求3所述的4
‑
孕烯
‑
3,11,20
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三酮的制备方法，其特征在于：所述11α
‑
羟基黄体酮与所述有机溶剂的重量比为1∶10～1∶1...

【专利技术属性】
技术研发人员：汤志伟，蒋澄宇，刘岐，刘勇，刘宽明，王君青，
申请(专利权)人：江苏佳尔科药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：