3-羟基甾体化合物的水溶性衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及具有通式I、II、III或IV的3

【技术实现步骤摘要】
3
‑
羟基甾体化合物的水溶性衍生物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及具有通式I、II、III或IV的3
‑
羟基甾体化合物的水溶性衍生物，其制备方法，包含其的组合物，包含其的药盒，及其在制备用于相关药物中的应用。

技术介绍

[0002]药物中有一些是难溶性、低渗透性的化合物。这些化合物由于水溶解度低、肠道膜透过率低，不利于口服吸收，生物利用度比较低。如将其制成注射剂，以提高其生物利用度，也会受到水溶解度低的限制，需要用助溶剂或高分子材料(如吐温
‑
80、蓖麻油、环糊精等)增溶，一般来讲，这些助溶剂或高分子材料会造成额外的副作用或毒性。
[0003]神经甾体(Neurosteroid)在人体中发挥着重要的生理作用，其在体内合成受损会导致不同的神经(CN 104736158 A)或精神疾病(Expert Opin Ther Targets.2014；18(6):679
‑
90)。神经甾体种类繁多，例如3
‑
羟基甾体药物，包括Brexanolone(别孕烷醇酮，cas no.516
‑
54
‑
1)、Alfaxalone(阿法沙龙，cas no.23930
‑
19
‑
0)、Ganaxolone(加奈索酮，cas no.38398
‑
32
‑
2)及异别孕烷醇酮(isoallo
‑
pregnanolone)都属于水溶解度极差的难溶性化合物。
[0004][0005]Brexanolone(别孕烷醇酮，式A)是人体内源性的GABA(γ
‑
氨基丁酸)受体激动剂，其可以与GABA结合，发挥生理作用(J Physiol.2001；537(Pt 2):453
–
465)。科学家们已对别孕烷醇酮的治疗用途(如治疗阿尔茨海默症(1.Alzheimer's Assoc Int Conf(AAIC),2013,Abst P4
‑
012；和2.12th IntConf Alzheimer Parkinson Dis(AD/PD),2015,Abst 155)、癫痫(1.Epilepsia 2013,54:81；2.68th Annu Meet Am Acad Neurol(AAN),2016,Abst P4.210；和3.68th Annu Meet Am Acad Neurol(AAN),2016,Abst S14.003)和产后抑郁症(DailyDrugNews.com,2015年6月11日)等神经系统病症)进行了大量研究。而且，临床数据显示，别孕烷醇酮能够治疗神经退行性疾病(Allopregnanolone Regenerative Therapeutic for Mild Alzheimer's Disease，National Institute on Aging(NIA)、
Syneos Health、ADM Diagnostics,2021)、呼吸窘迫症(Covid
‑
19引起的呼吸窘迫症)(A Study of Brexanolone for Acute Respiratory Distress Syndrome Due to COVID
‑
19，Sage Therapeutics，2021)及抑制促炎神经免疫信号传导(A method for inhibiting proinflammatory neuro
‑
immune signaling)(WO 2019/226515，PCT/US2019/033053)。
[0006]在中国专利申请CN 104736158 A中公开了将别孕烷醇酮与环糊精类物质配制形成组合物，并将其静脉输注以治疗癫痫或持续性癫痫的方法。在该专利申请的别孕烷醇酮与环糊精的组合物中，环糊精所占比例为1～30％，其血药浓度为50～2300nM，治疗过程长达24小时以上。然而，环糊精具有一定肾毒性风险(药用超分子材料环糊精衍生物的安全性研究，中国材料科技与设备，2009年第5期，第1
‑
3页)，因而存在安全性隐患。
[0007]Alfaxalone(阿法沙龙，式B)，是一种人工合成的神经甾体类全身麻醉药物，是GABA
A
受体的变构正性调节剂，在高浓度时作为GABA
A
受体的直接激动剂，具有对心血管系统无抑制作用的优点。因为注射剂中使用增溶性辅料蓖麻油导致过敏副作用，因此退出了人用药市场。Ganaxolone(加奈索酮，式C)，也是一种人工合成的神经甾体类药物，同样具有GABA
A
受体的变构正性调节作用，可用于治疗焦虑症、抑郁症、神经遗传疾病、癫痫和创伤后应激障碍(PTSD)。
[0008]异别孕烷醇酮(isoallopregnanolone，式D)是别孕烷醇酮(allopregnanolone)的拮抗剂(结构式A)。研究表明经前情绪障碍(premenstrual dysphoric disorder,PMDD)的发生是由allopregnanolone介导的，在经前情绪障碍(PMDD)患者中，当血清中allopregnanolone水平下降时，可以改善经前情绪([1]Martinez.5alpha
‑
reductase inhibition prevents the luteal phase increase in plasma allopregnanolone levels and mitigates symptoms in women with premenstrual dysphoric disorder.Neuropsychopharmacology 2016,41,1093
–
1102；[2]Nyberg.Allopregnanolone decrease with symptom improvement during placebo and gonadotropin
‑
releasing hormone agonist treatment in women with sever premenstrual syndrome.Gynecol.Endocrinol.2007,23,257
–
266.)。研究显示人体中异别孕烷醇酮可以拮抗别孕烷醇酮的作用([3]Bengtsson.Nyberg.Isoallopregnanolone antagonize allopregnanolone
‑
induced effects on saccadic eye velocity and self
‑
reported sedation in humans.Psycho
‑
neuroe本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.具有通式I、II、III或IV的3
‑
羟基甾体化合物水溶性衍生物或者其药学可接受的盐或立体异构体或多晶型物或溶剂合物：其中：R为或R3、R4、R5、R6各自独立地为H、D；R3’
为氢或C1‑6烃基；X为氢、氘或氟，Y为氢、氘、氟、CF3、CH2F、CHF2或甲氧基；n、m各自独立地为0、1、2、3、4、5或6；r为1或2；W1为为W2或W3；R7和R8可以相同或不同，各自独立为H、D、取代或未取代的C1‑7烃基，其中所述取代的C1‑7烃基是指任选地被一个或多个选自羟基、氰基、羧基、卤素、硝基或T的基团取代的C1‑7烃基，其中T为R2’
S(O)2‑
、HOS(O)2‑
、R
2'
(R
2”O)P(O)
‑
、R
2'
R
2”P(O)
‑
、(R
2'
O)(R
2”O)P(O)
‑
、R
2'
(R
2”O)P(O)O
‑
、R
2'
R
2”P(O)O
‑
、(R
2'
O)(R
2”O)P(O)O
‑
、R2’
OC(O)
‑
、R2’
OC(O)O
‑
、R2’
R
3'
NC(O)
‑
、R2’
R
3'
N
‑
、R2’
R
3'
R
4'
N
+
‑
、R2’
S、硝基或R2’
O，其中R2’
、R
2”、R
3'
或R
4'
可各自独立地为H、未取代的或被卤素取代的C
1～7
的烃基，当这些取代基所连接的碳原子具有手性时，可以是R或S构型，也可以是R与S构型任意比例的混合体；Z为CH2、O或N
‑
R9；
q为0、1、2或3；o为1、2或3；G1、G2、G3、G4、G5各自独立地为CH、N、C
‑
R9或N
‑
R9；R9任选地为氢、氘或C1‑6烃基，所述C1‑6烃基任选地被C6‑
10
芳基、羟基、硝基、氰基或卤素取代，当这些取代基所连接的碳原子具有手性时，可以是R或S构型，也可以是R与S构型任意比例的混合体；R
10
、R
11
和R
12
可以相同或不同，各自独立为H、D或C1‑7烃基，该C1‑7烃基任选地可被一个或多个选自C1‑7烃基、羟基、氰基、羧基、卤素、硝基或T的基团取代，其中T为R2’
S(O)2‑
、HOS(O)2‑
、R
2'
(R
2”O)P(O)
‑
、R
2'
R
2”P(O)
‑
、(R
2'
O)(R
2”O)P(O)
‑
、R
2'
(R
2”O)P(O)O
‑
、R
2'
R
2”P(O)O
‑
、(R
2'
O)(R
2”O)P(O)O
‑
、R2’
OC(O)
‑
、R2’
OC(O)O
‑
、R2’
R
3'
NC(O)
‑
、R2’
R
3'
N
‑
、R2’
R
3'
R
4'
N
+
‑
、R2’
S、硝基或R2’
O，其中R2’
、R
2”、R
3'
或R
4'
可各自独立地为H、未取代的或被卤素取代的C
1～7
的烃基；W2为其中R
g1
、R
g2
、R
g3
和R
g4
可以相同或不同，各自独立为H、D、C1‑7烃基或C3‑7环烃基，所述C1‑7烃基或C3‑7环烃基可选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2
‑
戊基、3
‑
戊基、异戊基、特戊基、己基、庚基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、苄基；当这些取代基所连接的碳原子具有手性时，可以是R或S构型，也可以是R与S构型任意比例的混合体；W3为
‑
COOH或其药学可接受的盐，其中所述药学可接受的盐包括铵盐、锂盐、钠盐、钾盐、铷盐、铯盐、镁盐、钙盐、锶盐、钡盐、铝盐、铁盐、亚铁盐、锌盐；d为0
‑
2；A为药学可接受的酸，而为A之对应的酸根。2.如权利要求1所述的3
‑
羟基甾体化合物水溶性衍生物，其中当X与Y不同时，同时与X和Y连接的碳原子为单一的R构型、单一的S构型、或R与S构型任意比例的混合物。3.如权利要求1所述的3
‑
羟基甾体化合物水溶性衍生物，其中所述C1‑6烃基和C1‑7烃基指包括具有1
‑
6或1
‑
7个碳原子的饱和、不饱和或芳香的直链、支链或环状烃基，其中所述C1‑6烃基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、特戊基、己基、环丙基、环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基、环丁基甲基、环丁基乙基、环戊基、环戊基甲基、环己基、苯基；所述C1‑7烃基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、特戊基、己基、庚基、环丙基、环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基、环丁基甲基、环丁基乙基、环戊基、环戊基甲基、环戊基乙基、环己基、环己基甲基、苯基、苄基。4.如权利要求1所述的3
‑
羟基甾体化合物水溶性衍生物，其中所述药学可接受的酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、磷酸、碳酸、甲酸、乙酸、乙酰乙酸、三氟乙酸、丙酸、丙酮酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、硬脂酸、棕榈酸、草酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、乙二磺酸、羟甲磺酸、羟乙基磺酸、羟基乙酸、1,5
‑
萘二磺酸、2
‑
萘磺酸、樟脑磺酸、氨基磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、枸橼酸、苹果酸、苯甲酸、水杨酸、肉桂酸、萘甲酸、扑酸、烟酸、乳清酸、甲基硫酸、十二烷基硫酸、谷氨酸、天冬氨酸、葡糖酸、葡糖醛酸、牛磺酸或其任意组合。
5.如权利要求1所述的3
‑
羟基甾体化合物水溶性衍生物，其中R选自：
6.如权利要求1所述的3
‑
羟基甾体化合物水溶性衍生物，其选自：
7.药物组合物，包含权利要求1
‑
6中任一项所述的3
‑
羟基甾体化合物水溶性衍生物或者其药学可接受的盐或立体异构体或多晶型物或溶剂合物以及一种或多种药学上可接受的载体。8.如权利要求1
‑
6中任一项所述的3
‑
羟基甾体化合物水溶性衍生物或者其药学...

【专利技术属性】
技术研发人员：李勤耕，陈捷，李长文，江帅，王振，谭波，申义，董小虎，
申请(专利权)人：江苏恩华络康药物研发有限公司，
类型：发明
国别省市：