一种制备阿法沙龙关键中间体的方法技术

本发明专利技术涉及一种制备阿法沙龙的中间体的方法，具体涉及5α

【技术实现步骤摘要】
一种制备阿法沙龙关键中间体的方法


[0001]本专利技术涉及一种制备阿法沙龙的中间体的方法，具体涉及5α
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Pregnne
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3,11,20
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trione(别孕烷三酮)的制备方法。

技术介绍

[0002]阿法沙龙是70年代至80年代由GSK开发上市，为固醇类麻醉药，是一种GABAAR激动药。在中枢神经系统(central nervous system，CNS)中，γ
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氨基丁酸(GABA)受体以两种形式存在：GABAA受体(GABAAR)和GABAB受体(GABABR)。GABAAR在大脑调节记忆、意识及睡眠中具有重要的作用。阿法沙龙作为GABAAR的激动药，具有镇静、麻醉、抗惊厥和神经保护作用。该药具有起效快、恢复快和较安全的特点。由于早期制备注射液的辅料为蓖麻油，容易引起过敏副作用而从人用药物中退市。现阶段主要作为兽药，用于全麻的诱导、短小手术及外科处置，或作为其他全麻的辅助药。直到最近，多篇专利(WO2011088503A1、CN107261152A、CN201180013975、CN202110443005)报道阿法沙龙用环糊精衍生物作为赋形剂，在非临床研究中发现该类型的制剂可降低过敏性副作用，该研究结果使阿法沙龙再次成为了当前静脉注射类麻醉药品的热点。因此，研究和开发阿法沙龙及其关键中间体的合成方法具有十分重要的意义。
[0003]阿法沙龙分子中甾体环的A,B环为反式结构，其中存在5αH和3αOH两个特殊的手性结构，它们是整个合成过程的难点。目前，阿法沙龙的合成方法主要有三种：一是，通过金属氨溶液制备5α
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H，然后再通过选择性还原试剂制备3
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α
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OH，如线路1(参见：Zonglei Zhang,et al.First Synthesis of a C
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Homosteroid from Pregn
‑4‑
ene
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3,11,20
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trione[J].HelveticaChimica Acta,2011,94.)。二是，通过Pd催化剂加不同的助剂一步制备5α
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H和3β
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OH，然后3β
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OH与甲磺酰氯酯化，最后在DMF与亚硝酸钾作用下发生构型翻转生成3α
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OH产物，如路线2(参见：Barbora Slav
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kov,et al.Allopregnanolone and Pregnanolone Analogues Modifified in the C Ring:Synthesis and Activity.Journal of Medicinal Chemistry,2013,56(6),2323
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2336.)。三是，通过Pd催化剂加不同的助剂制备5α
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H为主导的产物，经过精制得到纯的5α
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H中间体，然后通过稀有金属和助剂选择性地还原制备以3
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α
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OH为主导的产物，最后通过大位阻的酯化试剂在一定实验条件下只与e键上的β
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OH反应，从而通过溶剂精制得到纯的产品，如专利WO2020006596报道的方法(如路线3)。
[0004][0005]其中，方法一，第一步合成别孕烷三酮的5α
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H时锂氨的制备和使用需要超低温，且要具有排氨放空设备，对操作人员和设备的要求高；第二步3
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α
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OH合成时使用还原剂三异丁基硼氢化钾，需要在超低温反应，需要无水、无氧操作，且试剂昂贵，不利于工业化生产。方法二，第一步用10％钯炭还原，共轭双键都被还原，所得结构为5α
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H，3
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β
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OH，所用钯炭含量高易起火，操作不安全，生成的产物需过柱，收率低。方法三，第一步合成5α
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H时，用Pd/CaCO3作为加氢化剂，试剂价格贵，生产成本高，立体专一性差，且第一步存在15％左右的异构体，摩尔收率为56％，重量收率为58.28％，第二步氧化摩尔收率为51％，重量收率为50.2％，二步总重量收率为29.25％。
[0006]以上三种方法虽然所用原料不同，但是方法一和方法三都是通过合成中间体5α
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Pregnne
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3,11,20
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trione(别孕烷三酮)，来制备阿法沙龙。因此，如何专一地合成具有5α
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H结构的别孕烷三酮，是合成阿发沙龙的关键。而现有方法合成5α
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H，要么条件苛刻，要么专一性差，收率低。

技术实现思路

[0007]针对以上技术问题，本专利技术的目的是提供提供一种制备阿法沙龙的关键中间体的方法，该制备方法工艺简单、选择性高、收率高、降低了生产成本，提高了生产效率，更适宜于工业化大生产。
[0008]为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0009]一种制备阿法沙龙关键中间体的方法，包括以下步骤：
[0010](1)以化合物A为起始原料，在钯炭与助剂组成的混合物存在的条件下，加氢反应，后处理获得化合物B，
[0011][0012](2)以所述化合物B为原料，在脱保护试剂存在的条件下，反应，后处理，经混合溶剂精制获得化合物C，即得所需中间体，
[0013][0014]进一步地，所述化合物A的合成方法为：以4
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孕烯
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3,11,20
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三酮为原料，用乙二醇保护3，20位酮，则可合成化合物A。
[0015]进一步地，所述步骤(1)中，以化合物A为起始原料，在钯炭与助剂组成的混合物存在的条件下，加氢反应，后处理获得化合物B的方法，具体包括如下步骤：
[0016]在溶剂一中，在含钯炭与助剂组成的混合物中加入化合物A，然后再加氢，反应压力3～8公斤，35～65℃反应16～40小时，TLC，PE:EA＝2:1，显示反应完后，然后从反应产物中收集化合物B；反应通式如下：
[0017][0018]进一步地，所述钯炭与助剂组成的混合物中的助剂选自氯化铵、亚硫酸氢铵、磷酸铵、柠檬酸铵、甲酸铵、草酸铵、酒石酸铵、富马酸铵中的一种，优选为草酸铵；所述溶剂一选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙醚、异丙醚中的一种或多种，优选为四氢呋喃和甲醇混合溶剂。
[0019]进一步地，所述钯炭与助剂组成的混合物采用如下方法制备：
[0020]氮气保护下，往烧瓶中加入甲醇，搅拌，室温下加入5％钯炭，搅拌均匀，再加入铵盐，于室温搅拌2小时，冷存于冰箱，备用；优选，甲醇为化合物A的5份体积，5％钯炭的湿重为化合物A的0.15～0.85份重量，铵盐为化合物A的0.本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备阿法沙龙关键中间体的方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)以化合物A为起始原料，在钯炭与助剂组成的混合物存在的条件下，加氢反应，后处理获得化合物B，(2)以所述化合物B为原料，在脱保护试剂存在的条件下，反应，后处理，经混合溶剂精制获得化合物C，即得所需中间体，2.根据权利要求1所述的制备阿法沙龙关键中间体的方法，其特征在于，所述化合物A的合成方法为：以4
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孕烯
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3,11,20
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三酮为原料，用乙二醇保护3，20位酮，则可合成化合物A。3.根据权利要求1所述的制备阿法沙龙关键中间体的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，以化合物A为起始原料，在钯炭与助剂组成的混合物存在的条件下，加氢反应，后处理获得化合物B的方法，具体包括如下步骤：在溶剂一中，在含钯炭与助剂组成的混合物中加入化合物A，然后再加氢，反应压力3～8公斤，35～65℃反应16～40小时，TLC，PE:EA＝2:1，显示反应完后，然后从反应产物中收集化合物B；反应通式如下：4.根据权利要求3所述的制备阿法沙龙关键中间体的方法，其特征在于，所述钯炭与助剂组成的混合物中的助剂选自氯化铵、亚硫酸氢铵、磷酸铵、柠檬酸铵、甲酸铵、草酸铵、酒石酸铵、富马酸铵中的一种，优选为草酸铵；所述溶剂一选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋
喃、甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙醚、异丙醚中的一种或多种，优选为四氢呋喃和甲醇混合溶剂。5.根据权利要求4所述的制备阿法沙龙关键中间体的方法，其特征在于，所述钯炭与助剂组成的混合物采用如下方法制备：氮气保护下，往烧瓶中加入甲醇，搅拌，室温下加入5％钯炭，搅拌均匀，再加入铵盐，于室温搅拌2小时，冷存于冰箱，备用；优选，甲醇为化合物A的5份体积，5％钯炭的湿重为化合物A的0.15～0.85份重量，铵盐为化合物A的0.05～0....

【专利技术属性】
技术研发人员：史慎德，周伟文，吴贤群，陈佰英，周皓，
申请(专利权)人：湖南原野医药有限公司，
类型：发明
国别省市：