本发明专利技术属于医药领域，具体涉及含有胰高血糖素缀合物的药物组合物及其用途。本发明专利技术提供的药物组合物包含如下组分：胰高血糖素缀合物、缓冲剂、赋形剂和溶剂；其中，所述胰高血糖素缀合物由具有如SEQ ID NO:1所示的序列的胰高血糖素或其突变体与缀合试剂缀合形成，其完全或部分保持胰高血糖素激动活性。该药物组合物作为液体制剂在长时间放置或振荡的条件下，外观可以保持无色澄明，纯度保持良好，便于临床使用和长期稳定储存。床使用和长期稳定储存。
【技术实现步骤摘要】
含有胰高血糖素缀合物的药物组合物及其用途
[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及含有胰高血糖素缀合物的药物组合物及其用途。
技术介绍
[0002]胰高血糖素是一种由胰腺分泌的、由29个氨基酸组成的单链多肽，胰高血糖素可刺激肝脏将储存的糖原转化为葡萄糖，葡萄糖被释放入血液后使血糖上升。胰高血糖素在临床上主要用于低血糖症的急救，低血糖症常见于I型糖尿病患者和胰岛素使用者，低血糖病患会出现焦虑、发汗、心悸、震颤、恶心、昏迷等症状，在严重情况下甚至会导致死亡，目前对于严重的急性低血糖症的标准治疗方案是注射胰高血糖素，来迅速升高血糖。
[0003]然而，胰高血糖素较差的理化性质限制了其临床应用，胰高血糖素的等电点为7.1，因此其在生理pH条件下几乎不溶于水，而在酸性环境下(pH<3)，胰高血糖素虽然可以溶解，但溶液是不稳定的，会在数小时内形成淀粉样纤维(Jesper S.P.et al.,J.Diabetes Sci.Technol.,2010,4(6):1357
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1367)。除了纤维化问题外，胰高血糖素在溶液中还会发生各种类型的化学降解，已报道了至少16种胰高血糖素的降解产物，降解主要发生在9位、15位和21位的天冬氨酸以及3位、20位和24位的谷氨酰胺(Joshi A.B.et al.,Int.J.Pham.,2000,203:115
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125)。
[0004]由于上述溶解性和稳定性的问题，使得胰高血糖素几乎无法作为溶液制剂被储藏和销售，两种市售的胰高血糖素产品—Novo Nordisk公司的和Eli Lilly公司的GLUCAGON for Injection，均以两部分试剂盒的形式提供：一个部分是位于玻璃瓶中的冻干胰高血糖素，另一部分是含有稀释剂的注射器，包含水、甘油和盐酸。使用时，首先将稀释剂注入瓶中将冻干粉溶解，然后将所得胰高血糖素溶液抽回到注射器中，之后注射，以达到现配现用的目的。这种试剂盒的配制和使用对健康人来说也是较为繁琐的，而对于因急性低血糖而失能的患者来说，自我使用试剂盒往往是极为困难的，注射的延误有可能会导致死亡。
[0005]2019年，FDA批准XERIS公司的上市，作为溶液型的胰高血糖素产品，其采用二甲基亚砜(DMSO)作为溶剂，但已有文献报道，DMSO溶解的胰高血糖素会引起注射部位的反应(Haymond M.W.et al.,Diabetes Care,2016,39(3):465
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468)。临床上依旧期望能够出现使用方便、稳定性好、安全性高的胰高血糖素产品。
[0006]WO 2017/114425 A1公开了一系列的胰高血糖素缀合物，通过与聚乙二醇缀合，使得胰高血糖素的半衰期延长，进一步拓展了其临床应用的可能性。然而，现有技术尚未公开具有优良稳定性、适合临床使用的胰高血糖素缀合物溶液配方。
技术实现思路
[0007]专利技术要解决的问题
[0008]因天然胰高血糖素存在溶解性差、易形成淀粉样纤维、易降解等问题，使得其使用和储藏方法受到诸多限制，虽然现有技术公开了一系列胰高血糖素的聚乙二醇缀合物，但
尚未公开具有优良稳定性、适合临床使用的胰高血糖素缀合物液体制剂。针对上述问题，本专利技术提供了含有胰高血糖素缀合物的药物组合物，并提供了其在制备用于预防和/或治疗低血糖的药物中的用途。
[0009]用于解决问题的方案
[0010][1].一种药物组合物，其包含如下组分：胰高血糖素缀合物、缓冲剂、赋形剂和溶剂；其中，所述胰高血糖素缀合物由具有如SEQ ID NO:1所示的序列的胰高血糖素或其突变体与缀合试剂缀合形成，优选地，所述胰高血糖素缀合物完全或部分保持胰高血糖素激动活性。
[0011][2].根据[1]所述的药物组合物，其特征在于，所述胰高血糖素缀合物由胰高血糖素突变体与缀合试剂缀合形成，所述突变体在如SEQ ID NO:1所示的序列的至少一个位置处具有氨基酸的替换、添加或修饰，使其含有至少一个巯基；所述缀合试剂通过至少一个所述巯基缀合于所述突变体；
[0012]优选地，所述突变体具有如SEQ ID NO:2至SEQ ID NO:5中任一项所示的序列。
[0013][3].根据[1]或[2]所述的药物组合物，其特征在于，所述缀合试剂选自水溶性的合成聚合物、糖类、脂类和多肽；优选地，所述缀合试剂选自聚乙二醇、多糖、脂肪酸、人血清白蛋白、非结构化可生物降解蛋白、PAS无序多肽链、羟乙基化淀粉和免疫球蛋白的Fc片段；更优选地，所述缀合试剂为聚乙二醇；甚至更优选地，所述聚乙二醇的分子量为5
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100kDa，优选为10
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50kDa，更优选为15
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40kDa，甚至更优选为20
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29kDa。
[0014][4].根据[1]至[3]中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述胰高血糖素缀合物的浓度为1
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50mg/mL，优选为2
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25mg/mL，更优选为5
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20mg/mL，再优选为10
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15mg/mL。
[0015][5].根据[1]至[4]中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述缓冲剂选自醋酸
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醋酸钠、枸橼酸
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枸橼酸钠、组氨酸
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盐酸组氨酸、PBS、Tris、甘氨酸
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盐酸、枸橼酸
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磷酸氢二钠、乳酸
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乳酸钠、乳酸
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碳酸钠、丙酸
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丙酸钠、琥珀酸
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琥珀酸钠、苹果酸
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苹果酸钠中的一种或几种，优选为醋酸
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醋酸钠或组氨酸
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盐酸组氨酸，更优选为醋酸
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醋酸钠；
[0016]优选地，所述缓冲剂的浓度为5
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50mmol/L，优选10
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30mmol/L，更优选15
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25mmol/L，甚至更优选为20mmol/L。
[0017][6].根据[1]至[5]中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的pH值为3.0
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6.0，优选为4.0
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6.0，更优选为4.5
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5.5，甚至更优选为5.0。
[0018][7].根据[1]至[6]中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述赋形剂选自甘露醇、蔗糖、海藻糖、甘氨酸、甲硫氨酸、乙二胺四乙酸二钠、吐温80和氯化钠中的一种或多种，优选为甘露醇；
[0019]优选地，以重量体积比计，所述赋形剂的浓度为0.2
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200mg/mL，优选为2
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100mg/mL，更优选为10
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80mg/mL，甚至更优选为30
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【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其包含如下组分：胰高血糖素缀合物、缓冲剂、赋形剂和溶剂；其中，所述胰高血糖素缀合物由具有如SEQ ID NO:1所示的序列的胰高血糖素或其突变体与缀合试剂缀合形成，优选地，所述胰高血糖素缀合物完全或部分保持胰高血糖素激动活性。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述胰高血糖素缀合物由胰高血糖素突变体与缀合试剂缀合形成，所述突变体在如SEQ ID NO:1所示的序列的至少一个位置处具有氨基酸的替换、添加或修饰，使其含有至少一个巯基；所述缀合试剂通过至少一个所述巯基缀合于所述突变体；优选地，所述突变体具有如SEQ ID NO:2至SEQ ID NO:5中任一项所示的序列。3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述缀合试剂选自水溶性的合成聚合物、糖类、脂类和多肽；优选地，所述缀合试剂选自聚乙二醇、多糖、脂肪酸、人血清白蛋白、非结构化可生物降解蛋白、PAS无序多肽链、羟乙基化淀粉和免疫球蛋白的Fc片段；更优选地，所述缀合试剂为聚乙二醇；甚至更优选地，所述聚乙二醇的分子量为5
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100kDa，优选为10
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50kDa，更优选为15
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40kDa，甚至更优选为20
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29kDa。4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述胰高血糖素缀合物的浓度为1
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50mg/mL，优选为2
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25mg/mL，更优选为5
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20mg/mL，再优选为10
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15mg/mL。5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述缓冲剂选自醋酸
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醋酸钠、枸橼酸
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枸橼酸钠、组氨酸
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盐酸组氨酸、PBS、Tris、甘氨酸
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盐酸、枸橼酸
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磷酸氢二钠、乳酸
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乳酸钠、乳酸
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碳酸钠、丙酸
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丙酸钠、琥珀酸
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琥珀酸钠、苹果酸
...
【专利技术属性】
技术研发人员：徐敏，
申请(专利权)人：派格生物医药苏州股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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