一种降糖药群体药代动力学模型构建方法及其应用技术

本发明专利技术提供一种降糖药群体药代动力学模型构建方法，包括以下步骤：先开发PK模型，得到受试者个体PK参数值，可以用于线性或非线性PK

【技术实现步骤摘要】
一种降糖药群体药代动力学模型构建方法及其应用


[0001]本专利技术属于生物医药领域，具体涉及一种降糖药群体药代动力学模型构建方 法及其应用。

技术介绍

[0002]药代动力学(pharmacokinetic，PK)和药效动力学(pharmacodynamic，PD)分别 研究机体对药物的处置过程和药物对机体的作用，两者在体内是同步进行的不可 分割的统一整体，药代动力学/药效动力学(P K/P D)模型将药代动力学与药效动 力学进行结合，使人们深入理解药物的体内过程与起效过程。目前，PK/PD在新 药研发的各个阶段、治疗药物监测和临床个体化用药等方面已经得到了广泛的重 视和应用
[1]。
[0003]降糖药一般指针对糖尿病病人起到降糖作用的药物，目前市场上的降糖药种 类和数量众多，还有许多新型降糖药及其制剂也处在研发之中。对于新型药物的 药代动力学研究是评价药物的一个重要指标。
[0004]PK/PD模型整合了药物与机体相互作用的有关信息，使我们从更高的层次理 解药物起效的整个过程，并进行定量描述。NN2211即利拉鲁肽，是一种半衰期 较长的GLP
‑
1类似物，可每天皮下给药1次。在此药物的I期临床试验中，研究 人员采用PK/PD模型方法评价了NN2211在健康人体中对胰岛素和血糖的作用。 受试者分为9个组，1组为安慰剂对照，其它8组为剂量由低到高的给药组。由 于N N2211对血糖在正常值的健康人群没有促胰岛素分泌作用，故而在给药后 9h(利拉鲁肽的T max)给以3m i n的静脉输注葡萄糖，使血糖升高，以观测药物 对胰岛素和血糖的作用。基于药物作用和机体血糖调节机制建立PK/PD模型。
[1][0005]Mage r等在N N2211的P K/P D模型基础上稍加改动，建立了艾塞那肽在健 康和糖尿病人群中的PK/PD模型。健康和糖尿病受试者进行5h的高葡萄糖钳夹 试验，并于1
‑
2h期间静脉滴注艾塞那肽注射液，全程监测血糖和胰岛素浓度。
[2][0006]基于不同药物，不同实验数据，建模的方式可能是类似的，但建模的结果肯 定是不同的，每一个模型事实上都有其特异性。具体到不同的药物，更是具有巨 大差异，现有技术中对于PB
‑
119和PB
‑
201的群体药代动力学模型研究较少。
[0007][1]李新刚,周田彦,卢炜,等.药代动力学/药效动力学模型在降糖药物评价中的应用[J]. 药品评价,2014(10):6.
[0008][2]Gabrielsson J,Jusko WJ,Alari L.Modeling of dose
‑
response
‑
time data:four examples of estimating the turnover parameters and generating kinetic functions from response profiles[J]. Biopharm Drug Dispos,2000,21(2):41
‑
52.

技术实现思路

[0009]为了解决上述问题，通过群体药代的方法模拟降糖药物在不同人种的PK行 为，基于国内外临床数据，通过模型拟合，探索降糖药物在健康受试者和2型糖 尿病患者(T2DM)
体内的药代动力学特征，对影响药物在受试者群体中PK变 异的来源和程度进行鉴定并定量研究。通过定量药理学模型的验证，了解降糖药 在健康受试者和T2DM的药效动力学特征，并评估可能需要进行开发的PD模 型。对影响药物在健康受试者和T2DM患者群体中PD变异的来源和程度进行定 性和定量探索。
[0010]一方面，本专利技术提供了一种降糖药群体药代动力学模型构建方法。
[0011]包括以下步骤：
[0012]先开发PK模型，得到受试者个体PK参数值，用于PD模型的构建；所述 的PD模型为以AUC驱动的间接效应模型，用于描述HbA1c。
[0013]还包括评价协变量因素。
[0014]所述的PK模型先构建基础模型，并根据极显著协变量得到最终模型。
[0015]所述的PK模型基础模型为：
[0016][0017][0018]其中，Cp是指在中央室的药物浓度。
[0019]所述的PD模型的基础模型为：
[0020]HbA1c
placebo
＝HbA1c
baseline
·
(e
‑
HLAM
·
t
)+HSLP
·
t/168
[0021]K
in
＝K
out
·
HbA1c
baseline
[0022][0023]HbA1c
drug
(0)＝0
[0024]HbA1c＝HbA1c
drug
+HbA1c
placebo
[0025]其中，HbA1c
placebo
是指中美T2DM患者服用安慰剂后HbA1c值。
[0026]所述的PD模型的基础模型即为最终模型。
[0027]所述的降糖药为GLP
‑
1受体激动剂或葡萄糖激酶激活剂。
[0028]优选地，所述的GLP
‑
1受体激动剂为PB
‑
119。
[0029]优选地，所述的葡萄糖激酶激活剂为PB201。
[0030]另一方面，本专利技术提供了一种降糖药群体药代动力学模型。
[0031]所述的降糖药为PB
‑
119；所述的模型为PK
‑
PD模型；所述的PK模型为线 性消除和吸收的1房室模型；所述的PD模型为以AUC驱动的间接效应模型， 用于描述HbA1c。
[0032]所述的PK模型的基础模型为：
[0033][0034][0035]其中，Cp是指在中央室的药物浓度。
[0036]所述的PD模型的基础模型为：
[0037]HbA1c
placebo
＝HbA1c
baseline
·
(e
‑
HLAM
·
t
)+HSLP
·
t/168
[0038]K
in
＝K
out
·
HbA1c
baseline
[0039][0040]HbA1c
drug
(0)＝0
[0041]HbA1c＝HbA1c
arug
+HbA1c
placebo
[0042]其中，HbA1c
placebo
是指中美T2DM患者服用安慰剂后HbA1c值。
[0043]所述的模型中还包括本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种降糖药群体药代动力学模型构建方法，其特征在于，包括以下步骤：先开发PK模型，得到受试者个体PK参数值，用于PD模型的构建；所述的PD模型为以AUC驱动的间接效应模型，用于描述HbA1c。2.根据权利要求1所述的构建方法，其特征在于，还包括评价协变量因素。3.根据权利要求1所述的构建方法，其特征在于，所述的PK模型先构建基础模型，并根据极显著协变量得到最终模型。4.根据权利要求3所述的构建方法，其特征在于，所述的PK模型基础模型为：所述的PK模型基础模型为：其中，Cp是指在中央室的药物浓度。5.根据权利要求5所述的构建方法，其特征在于，所述的PD模型的基础模型为：HbA1c
placebo
＝HbA1c
baseline
·
(e
‑
HLAM
·
t
)+HSLP
·
t/168K
in
＝K
out
·
HbA1c
baseline
HbA1c
drug
(0)＝0HbA1c＝HbA1c
drug
+HbA1c
placebo
其中，HbA1c
placebo
是指中美T2DM患者服用安慰剂后HbA1c值。6.根据权利要求1所述的构建方法，其特征在于，所述的降糖药为GLP
‑
1受体激动剂或葡萄糖激酶激活剂。7.一种降糖药群体药代动力学模型，其特征在于，所述的降糖药为PB
‑
119；所述的模型为PK
‑
PD模型；所述的PK模型为线性消除和吸收的1房室模型；所述的PD模型为以AUC驱动的间接效应模型，用于描述HbA1c。8.根据权利要求7所述的群体药代动力学模型，其特征在于，所述的PK模型的基础模型为：为：其中，Cp是指在中央室的药物浓度。9.根据权利要求8所述的群体药代动力学模型，其特征在于，所述的PD模型的基础模型为：HbA1c
placebo
＝HbA1c
baseline
·
(e
‑
HLAM
·
t
)+HSLP
·
t/168K
in
＝K
out
·
HbA1c
baseline
HbA1c
drug
(0)＝0HbA1c＝HbA1c
drug
+HbA1c
placebo
其中，HbA1c
placebo
是指中美T2DM患者服用安慰剂后HbA1c值。10.根据权利要求9所述的模型，其特征在于，还包括PK模型极显著协变量，为体重和疾病进展。11.一种降糖药群体药代动力学模型，其特征在于，所述的降糖药为PB
‑
201；所述的模型为PK
‑
PD模型；所述的PK模型为非线性吸收和线性消除的1室模型；所述的PD模型为以安慰剂效应和中央室PB
‑
201血浆药物浓度线性驱动的间接效应模型。12.根据权利要求11所述的群体药代动力学模型，其特征在于，所述的PK模型的基础模型为型为型为其中，V
m
是指最大吸收速率；K
m
是指达到最大吸收速率一半时对应的药物量；A
a
是指吸收隔室中的药物量；C
p
是指在中央室的药物浓度；V
c
是指药物在中央室的分布容积；C...

【专利技术属性】
技术研发人员：杜颖，杨晓宇，曲波，李琳，徐敏，
申请(专利权)人：派格生物医药苏州股份有限公司，
类型：发明
国别省市：