GLP-1衍生物及其治疗用途制造技术

本发明专利技术提供了GLP

【技术实现步骤摘要】
GLP
‑
1衍生物及其治疗用途
[0001]本申请是申请号为201910317950.X、申请日为2019年04月19日、专利技术名称为“GLP
‑
1衍生物及其治疗用途”的中国专利申请的分案申请。


[0002]本专利技术属于多肽
具体而言，本专利技术涉及GLP
‑
1(7
‑
37)多肽类似物的脂肪酸修饰的衍生物。另外，本专利技术还涉及该肽衍生物的制备方法、含该肽衍生物的药物以及在制备药物中的用途等。

技术介绍

[0003]GLP
‑
1是一种内源性促进胰岛素分泌的激素，主要是由肠内L
‑
细胞分泌，在平衡胰岛素和葡萄糖水平中发挥作用。GLP
‑
1包括GLP
‑
1(1
‑
37)、GLP
‑
1(1
‑
36)、GLP
‑
1(7
‑
37)甘氨酸衍生物和GLP
‑
1(7
‑
36)NH2等分子形式。一般认为，后两者具有相同的生物活性。肠粘膜L细胞分泌的GLP
‑
1(1
‑
37)无活性，需要进一步水解切除N端6个氨基酸，成为有活性的GLP
‑
1(7
‑
37)。GLP
‑
1(7
‑
37)在体内存在的时间较短，很快就被降解。为了使其在血液中的半衰期最大化，人们进行了很多研究和尝试。目前市场上获批的GLP
‑
1药物主要有从蜥蜴唾液中分离出的艾塞那肽
‑
4(Exenatide
‑
4)，以及采用脂肪酸，抗体Fc段或血清白蛋白修饰的人源GLP
‑
1类似物。艾塞那肽
‑
4半衰期太短，仅2
‑
4小时，一天需要至少两次注射。诺和诺德公司的脂肪酸修饰的利拉鲁肽在降血红蛋白糖基化方面最有效且副作用较少，但其不足之处在于体内半衰期只有13小时，需要每天给药。为了进一步延长体内半衰期，减少给药频率，近年来陆续开发了氨基酸序列突变体和FC、脂肪酸或白蛋白等修饰的长效GLP
‑
1类似物。如礼来公司的杜拉鲁肽和诺和诺德公司的索玛鲁肽(Semaglutide)。这些长效化的GLP
‑
1类似物在人体内的半衰期可被不同程度地延长，最长可实现每周给药一次的给药频率。由于GLP
‑
1类似物需要长期注射给药，所以人们试图寻找更长效的药物，从而进一步提高患者的依从性。
[0004]本申请的专利技术人经过长期研究，开发了一种新的GLP
‑
1类似物及其衍生物，在相同实验条件下，与现有公认的最好的药物索玛鲁肽相比，体外活力与索玛鲁肽相当；其体内活性持续时间可提高1倍左右，意味着在人体内可实现至少每周间隔给药、甚至每两周间隔或更长时间间隔给药的给药频率，并且在剂量降低到索玛鲁肽1/10用量时，其降糖及减重效果也不低于索玛鲁肽，具有更好的应用前景。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种新的GLP
‑
1(7
‑
37)类似物、该类似物的酰化衍生物。另外，本专利技术还提供了该类似物或衍生物的制备方法、包含该类似物或衍生物的药物组合物、制品以及它们在预防和治疗糖代谢紊乱和/或脂肪代谢紊乱相关疾病，例如糖尿病、糖尿病并发症、脂肪肝、肝硬化、肥胖症中的用途。
[0006]具体而言，一方面，本专利技术提供了一种GLP
‑
1(7
‑
37)类似物的衍生物或其药学上可接受的盐，其中所述GLP
‑
1类似物包含以下式氨基酸序列组成的多肽：
[0007]H X8EGTFTSDVSSX
19
LEEX
23
AARX
27
FIX
30
WLVX
34
GX
36
X
37
[0008]其中X8选自V、T、I、L、G或S，X
19
为Y或K，X
23
为Q或K，X
27
为E或K，X
30
为A或K，X
34
为R或K，X
36
为R或K，X
37
为G或K，
[0009]条件是，在X
19
、X
23
、X
27
、X
30
、X
34
、X
36
或X
37
中只有一个是K残基，
[0010]所述衍生物包含与所述K残基连接的延长部分，其中所述延长部分为所述衍生物包含与所述K残基连接的延长部分，其中所述延长部分为
[0011]其中x是4
‑
38的整数。
[0012]其中，延长部分优选为：HOOC(CH2)
14
CO
‑
、HOOC(CH2)
15
CO
‑
、HOOC(CH2)
16
CO
‑
、HOOC(CH2)
17
CO
‑
、HOOC(CH2)
18
CO
‑
、HOOC(CH2)
19
CO
‑
、HOOC(CH2)
20
CO
‑
、HOOC(CH2)
21
CO
‑
和HOOC(CH2)
22
CO
‑
，更优选为HOOC(CH2)
16
CO
‑
。
[0013]在优选实施方案中，本专利技术所述GLP
‑
1类似物的衍生物或其药学上可接受的盐的延长部分经一接头与GLP
‑
1的K残基连接。所述接头可以是如下结构：
[0014]其中m是0、1、2或3；n是1、2或3；s是0
‑
6的任意整数；p是1
‑
8的任意整数。
[0015]优选地，接头为：
[0016][0017][0018]其中m是1或2；n是1或2；p是1
‑
5的任意整数。
[0019]更优选：接头为：
[0020]其中m是1，n是1或2。
[0021]本专利技术也涉及GLP
‑
1(7
‑
37)类似物，该类似物包含
[0022]HX8EGTFTSDVSSX
19
LEEX
23
AARX
27
FIX
30
WLVX
34
GX
36
本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.GLP
‑
1(7
‑
37)类似物的衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗糖代谢障碍相关疾病、脂肪代谢障碍相关疾病或神经退行性疾病的药物中的用途，其中GLP
‑
1(7
‑
37)类似物包含下式的氨基酸序列：HX8EGTFTSDVSSX
19
LEEX
23
AARX
27
FIX
30
WLVX
34
GX
36
X
37
，其中X8选自T、I、L、G或S，X
19
为Y或K，X
23
为Q或K，X
27
为E或K，X
30
为A或K，X
34
为R或K，X
36
为R或K，X
37
为G或K，条件是，在X
19
、X
23
、X
27
、X
30
、X
34
、X
36
或X
37
中只有一个是K残基，所述衍生物包含与所述GLP
‑
1(7
‑
37)类似物的K残基连接的延长部分，其中所述延长部分为分为其中x是4
‑
38的整数。2.根据权利要求1所述的用途，其中衍生物或其药学上可接受的盐中所述延长部分选自：HOOC(CH2)
14
CO
‑
、HOOC(CH2)
15
CO
‑
、HOOC(CH2)
16
CO
‑
、HOOC(CH2)
17
CO
‑
、HOOC(CH2)
18
CO
‑
、HOOC(CH2)
19
CO
‑
、HOOC(CH2)
20
CO
‑
、HOOC(CH2)
21
CO
‑
和HOOC(CH2)
22
CO
‑
。3.根据权利要求1或2所述的用途，其中衍生物或其药学上可接受的盐中所述延长部分通过接头与GLP
‑
1(7
‑
37)类似物的K残基连接。4.根据权利要求3所述的用途，其中衍生物或其药学上可接受的盐中所述接头为：
其中m是0、1、2或3；n是1、2或3；s是0
‑
6的任意整数；p是1
‑
8的任意整数，优选地，接头为：
其中m是1或2；n是1或2；p是1
‑
5的任意整数。5.根据权利要求4所述的用途，其中衍生物或其药学上可接受的盐中所述接头为：其中m是1，n是1或2。6.根据权利要求1
‑
5任一项所述的用途，其中所述衍生物或其药学上可接受的盐选自如下的任一衍生物或其药学上可接受的盐：N
‑
ε
23
‑
[2
‑
(2
‑
[2
‑
(2
‑
[2
‑
(2
‑
[4
‑
(17
‑
羧基十七烷酰氨基)
‑
4(s)
‑
羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基](Val8Glu
22
Lys
23
Arg
26,34
‑
GLP
‑
1(7
‑
37))肽(M2)、N
‑
ε
30
‑
[2
‑
(2
‑
[2
‑
(2
‑
[2
‑
(2
‑
[4
‑
(17
‑
羧基十七烷酰氨基)
‑
4(s)
‑
羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基](Val8Glu
22
Lys
30
Arg
26,34
‑
GLP
‑
1(7
‑
37))肽(M4)、N
‑
ε
34
‑
[2
‑
(2
‑
[2
‑
(2
‑
[2
‑
(2
‑
[4
‑
(17
‑
羧基十七烷酰氨基)
‑
4(s)
‑
羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙酰氨基)乙氧基]乙氧基)乙酰基](Val8Glu
22
Arg
26
Lys
34
‑
GLP
‑
1(7
‑
37))肽(M5)、N
‑
ε
37
‑
[2
‑
(2
‑
[2

【专利技术属性】
技术研发人员：许铮，李峰，宋瑞，郭万军，潘海，冯静，
申请(专利权)人：杭州先为达生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：