胰高血糖素衍生物或其缀合物对于肝脏疾病的治疗用途制造技术

本发明专利技术涉及胰高血糖素衍生物或其缀合物对于肝脏疾病的治疗用途。对于肝脏疾病的治疗用途。对于肝脏疾病的治疗用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】胰高血糖素衍生物或其缀合物对于肝脏疾病的治疗用途


[0001]本专利技术涉及胰高血糖素衍生物或其缀合物对于肝脏疾病的治疗用途。

技术介绍

[0002]肝脏是动物的主要身体器官之一且有着不同的作用，如脂质代谢、解毒、胆汁的排出、各种营养物质的储存、造血或血液凝固、以及循环血液的体积控制等。肝脏调控大量的多种多样的生化作用且因此对于维持生命至关重要。这种肝脏相关疾病的代表性实例包括皮脂腺病、肝纤维化、肝脏炎症、肝硬变、肝脏失代偿、肝细胞癌、胆汁淤积性肝病等。
[0003]皮脂腺病——脂肪肝的一种，其中由于过量摄入脂肪或肝脏中脂肪合成的内源性增加或脂肪的排泄减少而导致脂肪积聚在肝脏细胞中——造成炎症并且可倾向于进展成其他肝脏疾病如非酒精性脂肪性肝炎。
[0004]总体上，肝炎，其导致肝脏炎症，是大多数肝脏疾病的原因，且已知随着肝炎的发展出现各种肝脏疾病(肝纤维化、肝硬变等)。根据肝炎的方面，其可被分为急性肝炎和慢性肝炎，并且根据原因，其可被分为病毒性肝炎、酒精性肝炎、和药物致肝炎。胆汁郁积性肝病也被认为是由性疾病导致。
[0005]其他肝脏肝脏疾病包括肝纤维化、肝硬变、肝脏失代偿、肝癌等，且由于这种肝脏疾病最初无症状并且只有在相当大进展之后才被发现，对药物开发的需求很高，因为这些不仅是韩国而且也是世界范围内的死亡主要原因。
[0006]肝脏炎症，已知作为肝脏疾病的主要原因，是因各种遗传和环境因素造成的枯否细胞(其是肝脏寄居巨噬细胞)的激活导致的。激活的枯否细胞不仅通过分泌各种炎性细胞因子而引起肝脏炎症，而且分泌趋化因子到血液中以将包括血液单核细胞和中性粒细胞在内的免疫细胞募集到肝脏，从而维持肝脏炎症。这种持续的肝脏炎症导致对肝脏组织的损伤，其已知进一步加剧肝脏的炎症。已知这种恶性循环最终通过引起肝星状细胞的激活而导致肝纤维化。为了治疗肝脏炎症(其是包括肝纤维化在内的各种肝脏疾病的原因)，目前主要进行消除致因的治疗或对症治疗。然而，肝炎的症状直到疾病已经相当地进展后才被发现，并且通过单独预防或对症治疗来控制疾病的进展十分困难。因此，对直接作用于肝炎的治疗药物的开发的需求仍然很高。
[0007]同时，当血糖因药物治疗或疾病、激素或酶缺乏而开始下降时，胰高血糖素在胰腺中产生。胰高血糖素给肝脏传导信号以降解糖原并释放葡萄糖，其使血糖提高至正常水平。此外，直到最近，提出胰高血糖素除了提高血糖的效果之外，可以通过促进食欲抑制、脂肪组织中的能量消耗增加、以及肝脏组织中的脂质代谢改善而用作包括肥胖症在内的代谢综合征的治疗剂。然而，由于其溶解度低和在中性PH下的沉淀，其作为治疗剂的用途被限制。
[0008]因此，具有改善的物理特性的胰高血糖素衍生物已被开发和用于代谢综合征等的治疗(US 2017
‑
0360892)。

技术实现思路

[0009]技术问题
[0010]需要开发有效预防和治疗肝脏疾病的药物。
[0011]技术方案
[0012]本专利技术的一个目的是提供包含通式1的肽或包含该肽的缀合物的组合物，具体地用于预防或治疗肝脏疾病的药物组合物。
[0013]本专利技术的另一目的是提供用于预防或治疗肝脏疾病的方法，包括将上述通式1的肽或包含其的缀合物或包含其的组合物给予有需要的对象。
[0014]本专利技术的再另一目的是提供通式1的肽或包含其的缀合物或包含其的组合物在制备用于预防或治疗肝脏疾病的药物中的用途。
[0015]本专利技术的再另一目的是提供通式1的肽或包含其的缀合物或包含其的组合物在在预防或治疗肝脏疾病中的用途。
[0016]本专利技术的再另一目的是提供用于预防或治疗肝脏疾病的药物组合物，所述药物组合物包括包含SEQ ID NOS：20、22、33、37和38的氨基酸序列中的任一种的肽或包含其的缀合物。
[0017]本专利技术的再另一目的是提供用于预防或治疗肝脏疾病的方法，包括向有需要的对象给予包含SEQ ID NOS：20、22、33、37和38的氨基酸序列中的任一种的肽或包含其的缀合物。
[0018]本专利技术的还再另一目的提供包含SEQ ID NOS：20、22、33、37和38的氨基酸序列中的任一种的肽或包含其的缀合物或包含其的组合物在制备用于预防或治疗肝脏疾病的药物中的用途。
[0019]本专利技术的还再另一目的是提供包含SEQ ID NOS：20、22、33、37和38的氨基酸序列中的任一种的肽或包含其的缀合物或包含其的组合物在预防或治疗肝脏疾病中的用途。
[0020]有益效果
[0021]根据本专利技术的对胰高血糖素受体具有活性的肽或其缀合物可有效用于预防或治疗肝脏疾病。
附图说明
[0022]图1是证实根据本专利技术的SEQ ID NO：37的胰高血糖素衍生物的长效缀合物对肝炎的效果的图。
[0023]图2是证实根据本专利技术得到SEQ ID NO：37的胰高血糖素衍生物的长效缀合物对肝纤维化的效果的图。
[0024]图3是证实根据本专利技术的SEQ ID NO：37的胰高血糖素衍生物的长效缀合物对减少肝脏中的甘油三酯的效果的图。
具体实施方式
[0025]实施本专利技术的一个方面提供了包括肽或包含该肽的缀合物的组合物，具体地用于预防或治疗肝脏疾病的药物组合物。
[0026]在一个实施方式中，本专利技术涉及用于预防或治疗肝脏疾病药物组合物，其包含药
学上可接受的赋形剂；和药学有效量的肽，所述肽包含以下通式1的氨基酸序列：
[0027]Y
–
X2
–
QGTF
–
X7
–
SDYSKY
–
X14
–
D
–
X16
–
X17
–
R
–
X19
–
X20
–
X21
–
FVQWLMNT
–
X30(通式1，SEQ ID NO：46)
[0028]其中，
[0029]X2是氨基异丁酸(Aib)；
[0030]X7是苏氨酸(T)、缬氨酸(V)、或半胱氨酸(C)；
[0031]X14是亮氨酸(L)或半胱氨酸(C)；
[0032]X16是谷氨酸(E)或丝氨酸(S)；+
[0033]X17是赖氨酸(K)、精氨酸(R)、或半胱氨酸(C)；
[0034]X19是丙氨酸(A)或半胱氨酸(C)；
[0035]X20是赖氨酸(K)或谷氨酰胺(Q)；
[0036]X21是天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；以及
[0037]X30是半胱氨酸(C)或不存在(条件是当通式1的氨基酸序列与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：12相同时，其被删除)。
[0038]在另一个实施方式中，药物组合物的特征在于所述肽是长效缀合物的形式，且该长效缀合物由以下化学式1表示：
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于预防或治疗肝脏疾病的药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的赋形剂；和药学有效量的肽，所述肽包含以下通式1的氨基酸序列：Y
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X2
‑
QGTF
‑
X7
‑
SDYSKY
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X14
‑
D
‑
X16
‑
X17
‑
R
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X19
‑
X20
‑
X21
‑
FVQWLMNT
‑
X30(通式1，SEQ ID NO：46)其中，X2是氨基异丁酸(Aib)；X7是苏氨酸(T)、缬氨酸(V)或半胱氨酸(C)；X14是亮氨酸(L)或半胱氨酸(C)；X16是谷氨酸(E)或丝氨酸(S)；X17是赖氨酸(K)、精氨酸(R)或半胱氨酸(C)；X19是丙氨酸(A)或半胱氨酸(C)；X20是赖氨酸(K)或谷氨酰胺(Q)；X21是天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)；和X30是半胱氨酸(C)或不存在(条件是当通式1的氨基酸序列与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：12相同时，其被排除)。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述肽是长效缀合物的形式，并且所述长效缀合物由以下化学式1来表示：[化学式1]X
–
L
–
F条件是X是包含以上通式1的氨基酸序列的肽；L是包含乙二醇重复单元的连接体；F是免疫球蛋白Fc区；以及
–
表示X与L以及L与F之间的共价键。3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述肝脏疾病是选自以下的任一种：皮脂腺病、肝纤维化、肝脏炎症、肝硬变、肝脏失代偿、肝细胞癌和胆汁郁积性肝病。4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述胆汁郁积性肝病是选自以下的任一种：原发性胆汁性肝硬变、原发性硬化性胆管炎及其组合。5.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述肝脏疾病由非酒精性脂肪性肝炎(NASH)导致或伴随非...

【专利技术属性】
技术研发人员：金正国，曹孝相，权贤珠，
申请(专利权)人：韩美药品株式会社，
类型：发明
国别省市：