链烷磺酰基吡啶的制备方法技术

公开了一种通式１链烷磺酰基吡啶的制备方法，其中Ｒ＃＋［１］如在此所定义。通式１的化合物用于吡啶取代的吡唑的制备，所述吡啶取代的吡唑可用于炎症和其它与炎症相关的失调的治疗和缓解。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
本专利技术涉及具有通式1的链烷磺酰基吡啶衍生物的制备 该衍生物用作具有通式5的吡唑化合物合成的中间体 其中R1是未取代的(C1-C6)烷基；Ra是非必要地被独立地被选自如下的1-3个取代基取代的苯基卤素、羟基、氰基、巯基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)烷氧基、-OCF3、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-S(＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二氨基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-和甲酰基；Rb是氢、卤素或(C1-C6)烷基；和Rc是非必要地被1-3个卤素原子取代的(C1-C6)烷基。通式5的化合物(“活性化合物”)可用于哺乳动物、优选人类、狗、猫或家畜中炎症和其它炎症相关的失调如关节炎、神经变性和结肠癌的治疗和缓解。认为活性化合物通过环氧合酶对花生四烯酸作用的干预抑制前列腺素的生物合成。通式5的化合物和制备链烷磺酰基吡啶衍生物的其它方法公开于2000年11月28日提交的在先未决U.S.申请系列No.09/724,446，该文献在此全文引入作为参考。相应于系列No.09/724,446的PCT国际专利申请在2001年6月7日公开为WO 01/40216。在申请09/724,446(和WO 01/40216)中，根据两步骤方法制备磺酰基吡啶，该方法包括通过使用如烷基硫化物的亲核取代或巯基吡啶的甲基化形成硫化物的第一步骤，随后是将硫化物氧化成磺酰基的第二步骤。在本专利技术中，在单一步骤中将烷基磺酰基R1-SO2-加入到金属化吡啶(即格氏反应产物)中，因此，避免需要从硫化物的氧化步骤。特别地，申请人发现在步骤(b)中使用烷基磺酰化试剂如链烷磺酰卤或链烷磺酸酐不可预料地选择性地和以高产率提供了链烷磺酰基吡啶，上述烷基磺酰化试剂与二硫化物相比是差的亲电子试剂(参见，Wang等人(2000)Tet.Lett 414335-4338)。还值得注意的是烷基磺酰化试剂如在此公开的那些是便宜的并因此特别适于通式1化合物的商业生产和通过进一步改进生产通式5化合物。最后，本专利技术允许步骤(a)金属化和步骤(b)烷基磺酰化在非低温温度、即-20℃以上进行。因此，本专利技术提供了制备5-(链烷磺酰基)-2-溴-吡啶的直接和区域选择性的途径。专利技术概述本专利技术涉及一种通式1化合物的制备方法 该方法包括如下步骤(a)将通式2的化合物与格氏试剂反应；和 (b)将步骤(a)的产物与(C1-C6)烷基磺酰化试剂反应；其中R1是未取代的(C1-C6)烷基。在本专利技术的实施方案中，R1是未取代的(C1-C3)烷基。在本专利技术的优选实施方案中，R1是甲基。在本专利技术的优选实施方案中，R1是甲基并且烷基磺酰化试剂是甲基磺酰化试剂。在本专利技术的另一个实施方案中，格氏试剂是线性或支链(C1-C10)烷基卤化镁，即，通式RMgX的化合物，其中R是线性或支链(C1-C10)烷基并且X是卤化物。在本专利技术的优选实施方案中，格氏试剂是(C1-C4)烷基卤化镁，如甲基卤化镁、乙基卤化镁、丙基卤化镁、异丙基卤化镁、丁基卤化镁或叔丁基卤化镁。在本专利技术特别优选的实施方案中，格氏试剂是异丙基氯化镁。在本专利技术的另一个实施方案中，步骤(a)在选自如下的溶剂中进行乙醚、四氢呋喃(“THF”)、甘醇二甲醚(1，2-二甲氧基乙烷)或二甘醇二甲醚(双(2-甲氧基乙基)醚)。在本专利技术的优选实施方案中，步骤(a)中的溶剂是THF。在本专利技术的另一个实施方案中，步骤(a)在约-20℃到约室温的温度下(约20℃-25℃)进行。在本专利技术的另一个实施方案中，步骤(a)在约-20℃到约10℃的温度下进行。在本专利技术的另一个实施方案中，步骤(a)进行约30分钟-约4小时，优选约45分钟的时间。在本专利技术的另一个实施方案中，烷基磺酰化试剂是(C1-C6)链烷磺酰卤或(C1-C6)链烷磺酸酐。在本专利技术的优选实施方案中，烷基磺酰化试剂是通式R1SO2X的链烷磺酰卤，其中X是氯或氟。在本专利技术的优选实施方案中，链烷磺酰卤是未取代的(C1-C3)链烷磺酰卤。在本专利技术的更优选实施方案中，链烷磺酰卤是甲磺酰氟或甲磺酰氯。在本专利技术特别优选的实施方案中，链烷磺酰卤是甲磺酰氯。在本专利技术的另一个实施方案中，烷基磺酰化试剂是通式(R1SO2)2O的链烷磺酸酐。在本专利技术的更优选实施方案中，链烷磺酸酐是未取代的(C1-C3)链烷磺酸酐。在本专利技术特别优选的实施方案中，链烷磺酸酐是甲磺酸酐。在本专利技术的另一个实施方案中，步骤(b)在THF中进行。在本专利技术的另一个实施方案中，方法进一步包括在胺存在下，在合适的溶剂中通过通式1化合物的肼解制备通式3的化合物 在本专利技术的实施方案中，肼解使用肼如水合肼进行。在本专利技术的实施方案中，胺选自三乙胺、二异丙基乙胺、2，6-卢剔啶和N，N，N’N’-四甲基乙二胺。在本专利技术的优选实施方案中，胺是三乙胺。在本专利技术的另一个实施方案中，用于肼解的合适溶剂选自水、二氯甲烷、二氯乙烷和甲苯。在本专利技术的优选实施方案中，溶剂是水。本专利技术方法制备的化合物在本质上是碱性的，如通式3的化合物，它能够与各种无机和有机酸形成很多种不同的盐。在含水溶剂介质中或在合适的有机溶剂中，很容易通过采用基本当量的选择的无机酸或有机酸处理碱化合物，制备由本专利技术方法制备的碱化合物的酸加成盐。通过溶剂的仔细蒸发，容易获得所需的固体盐。也可以通过加入合适的无机酸或有机酸从游离碱在有机溶剂中的溶液沉淀出所需的盐。在本专利技术的另一个实施方案中，方法进一步包括采用在合适溶剂中的酸处理通式3的化合物。在本专利技术的优选实施方案中，该酸是盐酸。在本专利技术的实施方案中，根据本专利技术方法制备的通式3化合物的酸加成盐是盐酸盐。在本专利技术的另一个实施方案中，肼解在室温到约100℃、优选在约70℃的温度下进行。在本专利技术的另一个实施方案中，肼解进行约3小时-约24小时，优选约5小时的时间。本专利技术也涉及由本专利技术方法制备的通式3化合物的盐酸加成盐。应注意的是除非另外说明，在此使用的术语“混合物”不涉及其组分的分散状态。除非另外说明，在此使用的词语“有机溶剂”表示非含水溶剂或非含水溶剂的混合物。在此处描述的方法的优选实施方案中，在约大气压下进行反应。在此申请中，术语“大气压”表示处于特定海拨的气象大气压正常范围之内的压力，而术语“升高的压力”表示大于大气压的压力。在此处描述方法的另一个实施方案中，在升高的压力下进行反应。除非另外说明，在此所指的术语“烷基”以及在此所指的其它基团的烷基部分(如，烷氧基)可以是线性或支链的(如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)，并且它们也可以是环状的(如，环丙基、或环丁基)；非必要地被如下定义的1-3个合适取代基取代氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。这里所使用的短语“每个所述烷基”是指在如烷氧基，链烯基或烷氨基范围之内的任意前述烷基基团。除非另有说明，这里所使用的术语“卤”和“卤素可相互交换地指氟、氯、溴或碘，或相应地为氟、氯、溴或碘，而这里的术语“卤化物”是指氟、氯、溴或碘阴离子。正如这里所使用的，术语“卤代烷基”是指上述被一或多个卤素取代的烷基，包括但不限于氯本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式１化合物的制备方法＊＊＊ １该方法包括如下步骤：（ａ）将通式２的化合物与格氏试剂反应；和＊＊＊ ２（ｂ）将步骤（ａ）的产物与（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基磺酰化试剂反应；其中Ｒ↑［１］是未取代的（Ｃ↓［１］－ Ｃ↓［６］）烷基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：J诺瓦科斯基，DC哈格，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]