一种多环化合物及其作为胃饥饿素受体激动剂的用途制造技术

本申请涉及一种多环化合物，如式I所示结构改进的化合物，此改进后的系列化合物在体内代谢为阿拉莫林，可以用来治疗胃饥饿素受体介导的相关疾病。导的相关疾病。导的相关疾病。

【技术实现步骤摘要】
一种多环化合物及其作为胃饥饿素受体激动剂的用途


[0001]本申请涉及一系列结构改进的化合物，此改进后的系列化合物在体内代谢为阿拉莫林，，在人或其他动物体内可以发挥治疗或预防胃饥饿素受体介导的相关疾病的作用，本专利技术也提供了一种治疗或预防胃饥饿素受体介导的相关疾病的方法。

技术介绍

[0002]恶病质是一种伴有体重下降、肌肉萎缩、食欲明显下降的消耗综合征，据统计有半数以上的晚期癌症患者患有恶病质相关疾病，或者在癌症药物治疗过程中出现，在胃肠道肿瘤患者中尤为常见，严重影响晚期癌症患者的治疗。全球每年由于癌症恶病质原因引起的死亡人数超过700万。即使将肿瘤手术切除，后期的病情依然没有明显的改善。
[0003]目前，治疗癌症恶病质的方法主要有食欲刺激剂、促合成代谢药物、抗体治疗方法等。食欲刺激剂如醋酸甲羟孕酮(Medroxy Progesterone，MP)、醋酸甲地孕酮(Megestrol Acetate，MA)，可促进下丘脑神经肽水平提高，增强食欲，提高食物的摄入量，但是效果却差强人意，无法引起体重增加，对患者的生活质量也没有明显提高。胃饥饿素(Ghrelin)是一种源性脑肠肽，可以刺激脑垂体释放生长素(Growth Hormone)，引起肌肉环指蛋白1(Muscle Ring Finger 1)上调，进而抑制蛋白质降解，可以明显改善晚期肿瘤患者的食量，但是，生长激素释放肽的半衰期较短(～0.5小时)，限制了其广泛使用。抗体类药物如双马单抗(Bimagrumab)、托珠单抗(Tocilizumab)、克拉扎基珠单抗(Clazakizumab)等在I期/II期临床实验中取得了不错的疗效，但是至今没有进一步的进展。
[0004]2021年4月，日本小野制药(小野药品工业株式会社)的Anamorelin(阿那莫林)片剂在日本获批，该药是一种胃饥饿素(ghrelin)受体激动剂，用于治疗非小细胞肺癌、胃癌、胰腺癌、结直肠癌等恶性肿瘤患者的癌症恶病质，然而，此药物的生物利用度比较低。
[0005]目前，全球尚没有针对癌症恶病质的理想方法。开发治疗癌症恶病质的药物仍然是一项重要课题。

技术实现思路

[0006]本专利技术提供了一系列经过结构改进的多环化合物及其制备方法，可作为胃饥饿素受体激动剂，具有治疗或预防胃饥饿素受体介导的相关疾病的作用。
[0007]本专利技术涉及一种式I的化合物：
[0008][0009]式I中，
[0010]m为1、2、3、或4；
[0011]n为1、2、或3；
[0012]G为O、或S；
[0013]X、Y各自独立地为CH、或N，并且X、Y不同时为N；
[0014]R1为氢、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
CH3、
‑
CH2CH3、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OCH3、或
‑
OCH2CH3；
[0015]R2为氢、(C1‑
C8)烷基、(C3‑
C
10
)碳环基、
‑
(C＝O)R6、
‑
(S＝O)R6或
‑
(O＝S＝O)R6；
[0016]R
a
、R
b
各自独立地为氢、(C1‑
C8)烷基、或(C1‑
C8)烷氧基，或者R
a
和R
b
相连成环；
[0017]R3为
‑
(C＝O)R7；
[0018]R4为氢、或任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、羧基、乙酰基、甲醛基、羟甲基、羟乙基、巯基、巯甲基、巯乙基、甲磺酰基、乙磺酰基、苯基、苯甲基、吡啶基、吡啶甲基取代的如下基团：(C1‑
C8)烷基、(C1‑
C8)烷氧基、(C1‑
C8)烷氨基、(C2‑
C
10
)烯基、(C2‑
C
10
)炔基、(C3‑
C
10
)碳环基、(C2‑
C
10
)杂环基、(C6‑
C
18
)芳基、或(C3‑
C
12
)杂芳基；
[0019]W为N；
[0020]R5选自或
[0021][0022]m1、m3、n1和n3分别独立地选自1、2、3、或4；
[0023]m2和n2分别独立地选自1、或2；
[0024]m4和n4分别独立地选自0、1、2、或3；其中，当n4为0时，n2和n1不同时为1；
[0025]R6为任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、羧基、乙酰基、甲醛基、羟甲基、羟乙基、巯基、巯甲基、巯乙基、甲磺酰基、乙磺酰基、苯基、吡啶基取代的如下基团：(C1‑
C8)烷基、(C1‑
C8)烷氧基、(C1‑
C8)烷氨基、(C2‑
C
10
)烯基、(C2‑
C
10
)炔基、(C3‑
C
10
)碳环基、(C2‑
C
10
)杂环基、(C6‑
C
18
)芳基、或(C3‑
C
12
)杂芳基；
[0026]R7为氨基、或肼基，其中，所述氨基、或肼基可任选地被一个或多个氢、(C1‑
C8)烷基、(C3‑
C
10
)碳环基取代；
[0027]R8、R9、R
c
和R
d
各自独立地为氢、(C1‑
C8)烷基、(C1‑
C8)烷氧基，或R8和R9相连成环，或R
c
和R
d
相连成环；
[0028]R
10
为任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、羧基、乙酰基、甲醛基、羟甲基、羟乙基、巯基、巯甲基、巯乙基、甲磺酰基、乙磺酰基、苯基、吡啶基取代的如下基团：(C1‑
C8)烷基、(C1‑
C8)烷氨基、(C2‑
C
10
)烯基、(C2‑
C
10
)炔基、(C3‑
C
10
)碳环基、(C2‑
C
10
)杂环基、(C6‑
C
18
)芳基、或(C3‑
C
12
)杂芳基；
[0029]或者所述化合物的药学上可接受的盐、同位素衍生物、溶剂化物、或者所述化合物及其盐的异构体。
[0030]所述的化合物，其特征在于所述的化合物具有如下式Ⅱ的结构：
[0031][0032]式II中取代本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I的化合物：式I中，m为1、2、3、或4；n为1、2、或3；G为O、或S；X、Y各自独立地为CH、或N，并且X、Y不同时为N；R1为氢、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
CH3、
‑
CH2CH3、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OCH3、或
‑
OCH2CH3；R2为氢、(C1‑
C8)烷基、(C3‑
C
10
)碳环基、
‑
(C＝O)R6、
‑
(S＝O)R6或
‑
(O＝S＝O)R6；R
a
、R
b
各自独立地为氢、(C1‑
C8)烷基、或(C1‑
C8)烷氧基，或者R
a
和R
b
相连成环；R3为
‑
(C＝O)R7；R4为氢、或任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、羧基、乙酰基、甲醛基、羟甲基、羟乙基、巯基、巯甲基、巯乙基、甲磺酰基、乙磺酰基、苯基、苯甲基、吡啶基、吡啶甲基取代的如下基团：(C1‑
C8)烷基、(C1‑
C8)烷氧基、(C1‑
C8)烷氨基、(C2‑
C
10
)烯基、(C2‑
C
10
)炔基、(C3‑
C
10
)碳环基、(C2‑
C
10
)杂环基、(C6‑
C
18
)芳基、或(C3‑
C
12
)杂芳基；W为N；R5选自或m1、m3、n1和n3分别独立地选自1、2、3、或4；m2和n2分别独立地选自1、或2；m4和n4分别独立地选自0、1、2、或3；其中，当n4为0时，n2和n1不同时为1；R6为任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、羧基、乙酰基、甲醛基、羟甲基、羟乙基、巯基、巯甲基、巯乙基、甲磺酰基、乙磺酰基、苯基、吡啶基取代的如下基团：(C1‑
C8)烷基、(C1‑
C8)烷氧基、(C1‑
C8)烷氨基、(C2‑
C
10
)烯基、(C2‑
C
10
)炔基、(C3‑
C
10
)碳环基、(C2‑
C
10
)杂环基、(C6‑
C
18
)芳基、或(C3‑
C
12
)杂芳基；R7为氨基、或肼基...

【专利技术属性】
技术研发人员：石江涛，王路，
申请(专利权)人：石家庄迪斯凯威医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：