一种基于氨肽酶N/CD13的小分子偶联分子及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种基于氨肽酶N/CD13的新型小分子偶联化合物及其制备方法和应用，所述化合物具有式I所示的结构：本发明专利技术以CD13抑制剂乌苯美司为小分子偶联药物的靶向配体不仅可以介导分子的肿瘤靶向性，进入细胞后降解产生的细胞毒物和乌苯美司还可能产生协同增效的作用，为肿瘤的治疗提供新的策略。为肿瘤的治疗提供新的策略。为肿瘤的治疗提供新的策略。

【技术实现步骤摘要】
一种基于氨肽酶N/CD13的小分子偶联分子及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及CD13抑制剂
，具体涉及一种基于氨肽酶N/CD13的新型小分子偶联分子及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]21世纪以来，恶性肿瘤的药物治疗已经进入精准和个体化治疗时代(Nat Rev Genet.2016,17,507
‑
522)。传统细胞毒类药物如五氟尿嘧啶、吉西他滨等一直是肿瘤治疗的一线用药，然而，由于缺少选择性，这类药物在临床使用中表现出较为强烈的毒副作用。如何将这类抗肿瘤药物精准的递送到肿瘤组织而不影响正常组织器官的靶向治疗是当前肿瘤精准治疗药物开发的热点。靶向偶联药物技术是在具有高效抗肿瘤作用的细胞毒药物结构基础上，通过化学方法偶联具有靶向肿瘤组织的抗体、多肽、小分子非肽类配体，将细胞毒药物精准递送至肿瘤组织，从而发挥减毒增效作用的一种新兴技术(Lancet.2019,394,793
‑
804；Chem Soc Rev.2021,50,1480
‑
1494；Chem Rev.2017,117,12133
‑
12164)。
[0003]靶向偶联药物主要包括抗体偶联药物(Antibody drug conjugates,ADC)、多肽偶联药物(Peptide drug conjugates,PDC)和小分子偶联药物(Small
‑
molecule drug conjugates,SMDC)，它们的结构通式类似，包括特异性靶向配体、连接物和细胞毒物三个部分。三种偶联药物的不同之处在于特异性靶向配体差异：分别为大分子抗体、多肽和小分子。其中，抗体偶联药物是目前研究最为成熟的一类，共有11个药物上市，临床上主要用于血液瘤的治疗，实体瘤较少(Molecules.2020,25,4764
‑
4797)。与以抗体作为配体的ADC相比，SMDC具有无免疫反应、合成更易控制、结构易修饰、分子量小更易进入实体瘤组织、制备成本低、体内外稳定性好的优点(Nat Rev Drug Discov.2015,14,203
‑
219)。SMDC被认为在实体瘤的治疗中更具优势，在适应症上可与ADC药物形成互补。因而，小分子偶联药物得到了广泛的关注，处于快速发展阶段，当前已有多个候选药物进入临床研究(Nat Rev Drug Discov.2015,14,203
‑
219)。
[0004]细胞毒物是小分子偶联药物中起杀伤肿瘤作用的核心部分，被称为攻击肿瘤的“核弹头”。吉西他滨和五氟尿嘧啶是常被选用的细胞毒物(Chem Soc Rev.2021,50,1480
‑
1494；J Med Chem.2021,64,4450
‑
4461)。吉西他滨临床用于胰腺癌、肝癌等的治疗，但长期使用中产生了严重的耐药，为此利用Pro tide前药技术设计合成的NUC
‑
1031(图3)克服了吉西他滨的耐药，为新型的吉西他滨前药，目前处于三期临床试验(J Med Chem.2014,57,1531
‑
1542)。而针对五氟尿嘧啶的Pro tide前药NUC
‑
3373目前处于一期临床。NUC
‑
1031主要的耐药机制是不依赖于吉西他滨跨膜所必需的非Na
+
依赖的平衡型核苷转运载体(hENT1)的运输，避开了吉西他滨依赖脱氧胞苷激酶(deoxycytidine kinase,dCK)生成一磷酸化物dFdCMP的限速过程，并且对吉西他滨失活的主要酶(胞苷脱胺酶(cytidine deaminase,CDA))不敏感。因此，NUC
‑
1031体内体外的抗肿瘤活性都显著的优于吉西他滨，且对于吉西他滨耐药的肿瘤仍有一定的抑制活性，是更为理想的细胞毒物。
[0005][0006]CD13是一类Zn
2+
依赖的膜蛋白，在肝癌、胰腺癌等肿瘤细胞表面及血管、基质中高表达，而在大部分正常组织细胞中低表达，具有肿瘤组织特异性(J Med Chem.2018,61,6468
‑
6490；Proc Natl Acad Sci U S A.2012,109,1637
‑
1642)。CD13的蛋白结构包括胞内区、跨膜区和含催化活性中心的膜外区，研究表明，CD13的单克隆抗体、多肽和小分子抑制剂可结合肿瘤细胞表面的CD13介导内吞(Trends Mol Med.2008,14,361
‑
371；J Hematol Oncol.2020,13,32
‑
47)。CD13作为配体靶标已被应用于抗体偶联药物和多肽偶联药物：(1)2020年Zapata等人报道了首个以CD13单克隆抗体为配体的抗体偶联药物MI130110，通过结合CD13，使分子内吞进入胞内，抗肿瘤作用表现出肿瘤组织特异性(J Hematol Oncol.2020,13,32
‑
47)；(2)以特异性识别CD13的多肽NGR(Asn
‑
Gly
‑
Arg)为配体的多肽偶联药物NGR
‑
hTNFα、tTF
‑
NGR分别处于III期和I期临床(Med Res Rev.2012,32,1078
‑
1091)。因此，CD13被认为是一个理想的药物靶向递送的靶标，也是小分子偶联药物设计的一个理想靶点。
[0007]与其他小分子偶联药物开发的主要配体靶标相比，CD13的潜在特色和优势在于它不仅具有肿瘤组织特异性和介导内吞的作用，还是多种肿瘤治疗的重要靶标：CD13是肝癌干细胞表面标志物，与肝癌的发生、耐药和复发密切相关(J Clin Invest.2010,120,3326
‑
3339)；CD13小分子抑制剂乌苯美司在临床上发挥多重抗肿瘤作用，包括肿瘤的免疫调节、抑制肿瘤新生血管生成和逆转耐药等(Proc Natl Acad Sci U S A.2012,109,1637
‑
1642；J Clin Invest.2010,120,3326
‑
3339)。所以需要一种将乌苯美司和细胞毒物结合起来的靶向配体，进一步提高抑制效果。

技术实现思路

[0008]针对上述现有技术，本专利技术的目的是提供一种基于氨肽酶N/CD13的小分子偶联分子及其制备方法和应用。本专利技术以CD13抑制剂乌苯美司为小分子偶联药物的靶向配体不仅可以介导分子的肿瘤靶向性，进入细胞后降解产生的细胞毒物和乌苯美司还可能产生协同
增效的作用，为肿瘤的治疗提供新的策略。
[0009]为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0010]本专利技术的第一方面，提供式I所示的化合物，或其光学异构体、非对映异构体、消旋体或三者的混合物、或其药学本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示的化合物，或其光学异构体、非对映异构体、消旋体或三者的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、氘代物；其中：A选自NH或O；B为CH2、(CH2)
n
、CHCH3、OCH2、O(CH2)
n
、OCH(CH3)CH2、OC(CH3)2CH2、NHCH2、NH(CH2)
n
、NHCHCH3、NHCH(CH3)CH2、NHC(CH3)2CH2、、、其中n为2
‑
10；表示与羰基相连的键；
‑‑‑
表示与A相连的键；C为其中，R1选自
‑
CH3、
‑
(CH2)
n
CH3、
‑
CH(CH3)2、C6H5CH2‑
、4
‑
F
‑
C6H5CH2‑
、
‑
CH2CH(CH3)2、
‑
C(CH3)3、
‑
CHCH3CH2CH3或C6H5‑
；
R2选自R3选自其中n为1
‑
6；R4、R5选自H、卤素、(C1‑2)烷基、卤代甲基、OH、OCH3、O(CH2)
n
CH3、OC(CH3)3、OCH(CH3)2、环丙基氧基、5
‑
6元烷氧基、NH2、N(CH3)2、NH(CH2)
n
CH3、CN或N3，其中n为0
‑
9；R6选自
‑
CH3、
‑
(CH2)
n
CH3、
‑
CH(CH3)2、C6H5CH2‑
、4
‑
F
‑
C6H5CH2‑
、
‑
CH2CH(CH3)2、
‑
C(CH3)3、
‑
CHCH3CH2CH3或C6H5‑
；R7选自H、
‑
CH3或
‑
CH2CH3；X选自O或者NH；D为H或F。2.根据权利要求1所述的式I所示的化合物，或其光学异构体、非对映异构体、消旋体或三者的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、氘代物，其特征在于，所述式I所示的化合物具有如通式Ⅱ、通式Ⅲ、通式Ⅳ或通式
Ⅴ
所示的结构；所示的结构；其中：A选自NH或O；B为CH2、(CH2)
n
、CHCH3、OCH2、O(CH2)
n
、OCH(CH3)CH2、OC(CH3)2CH2、NHCH2、NH(CH2)
n
、NHCHCH3、NHCH(CH3)CH2、NHC(CH3)2CH2、
其中n为2
‑
10；表示与羰基相连的键；
‑‑‑
表示与A相连的键；R1选自
‑
CH3、
‑
(CH2)
n
CH3、
‑
CH(CH3)2、C6H5CH2‑
、4
‑
F
‑
C6H5CH2‑
、
‑
CH2CH(CH3)2、
‑
C(CH3)3、
‑
CHCH3CH2CH3或C6H5‑
；R2选自R3选自其中n为1
‑
6；R4、R5选自H、卤素、(C1‑2)烷基、卤代甲基、OH、OCH3、O(CH2)
n
CH3、OC(CH3)3、OCH(CH3)2、环丙基氧基、5
‑
6元烷氧基、NH2、N(CH3)2、NH(CH2)
n
CH3、CN或N3，其中n为0
‑
9；R6选自
‑
CH3、
‑
(CH2)
n
CH3、
‑
CH(CH3)2、C6H5CH2‑
、4
‑
F
‑
C6H5CH2‑
、
‑
CH2CH(CH3)2、
‑
C(CH3)3、
‑
CHCH3CH2CH3或C6H5‑
；R7选自H、
‑
CH3或
‑
CH2CH3；X选自O或者NH。3.根据权利要求1所述的式I所示的化合物，或其光学异构体、非对映异构体、消旋体或三者的混合物、或其药学上可接受的盐、溶剂合物、氘代物，其特征在于，所述式I所示的化合物选自：异丙基((((2R,3R,5R)
‑5‑
(4
‑
(2
‑
((S)
‑2‑
((2S,3R)
‑3‑
氨基
‑2‑
羟基
‑4‑
苯基丁酰氨基)
‑4‑
甲基戊酰氨基)乙酰氨基)
‑2‑
氧基嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑
4,4
‑
二氟
‑3‑
羟基四氢呋喃
‑2‑
基)甲氧基)(苯氧基)膦酰基)
‑
L
‑
丙氨酸酯(13a)；苄基((((2R,3R,5R)
‑5‑
(4
‑
(2
‑
((S)
‑2‑
((2S,3R)
‑3‑
氨基
‑2‑
羟基
‑4‑
苯基丁酰氨基)
‑4‑
甲基戊酰氨基)乙酰氨基)
‑2‑
氧基嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑
4,4
‑
二氟
‑3‑
羟基四氢呋喃
‑2‑
基)甲氧基)(苯氧基)膦酰基)
‑
L
‑
丙氨酸酯(13b)；甲基((((2R,3R,5R)
‑5‑
(4
‑
(2
‑
((S)
‑2‑
((2S,3R)
‑3‑
氨基
‑2‑
羟基
‑4‑
苯基丁酰氨基)
‑4‑
甲基戊酰氨基)乙酰氨基)
‑2‑
氧基嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑
4,4
‑
二氟
‑3‑
羟基四氢呋喃
‑2‑
基)甲氧基)(苯氧基)膦酰基)
‑
L
‑
丙氨酸酯(13c)；环己基((((2R,3R,5R)
‑5‑
(4
‑
(2
‑
((S)
‑2‑
((2S,3R)
‑3‑
氨基
‑2‑
羟基
‑4‑
苯基丁酰氨基)
‑4‑
甲基戊酰氨基)乙酰氨基)
‑2‑
氧基嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑
4,4
‑
二氟
‑3‑
羟基四氢呋喃
‑2‑
基)甲氧基)(苯氧基)膦酰基)
‑
L
‑
丙氨酸酯(13d)；苄基((((2R,3R,5R)
‑5‑
(4
‑
(2
‑
((S)
‑2‑
((2S,3R)
‑3‑
氨基
‑2‑
羟基
‑4‑
苯基丁酰氨基)
‑4‑
甲基戊酰氨基)乙酰氨基)
‑2‑
氧基嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑
4,4
‑
二氟
‑3‑
羟基四氢呋喃
‑2‑
基)甲氧基)(2
‑
甲氧基
‑2‑
氧代乙氧基)膦酰基)
‑
L
‑
丙氨酸酯(13e)；异丙基((((2R,3R,5R)
‑5‑
(4
‑
(2
‑
((S)
‑2‑
((2S,3R)
‑3‑
氨基
‑2‑
羟基
‑4‑
苯基丁酰氨基)
‑4‑
甲基戊酰氨基)乙酰氨基)
‑2‑
氧基嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)
‑
4,4
‑
二氟
‑3‑
羟基四氢呋喃
‑2‑
基)甲氧基)(2
‑
甲氧基<...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐文方，江余祺，张良，李晓杨，张剑，王学健，
申请(专利权)人：青岛博创生物科学研究院，
类型：发明
国别省市：