控释PTH的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及包含控释PTH化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的药物组合物，该药物组合物用于治疗、控制、延缓或预防可以使用PTH治疗、控制、延缓或预防的病症的方法中，其中包含控释PTH化合物的药物组合物根据剂量方案施用，其中响应于低钙血症或高钙血症的剂量调整以不超过25％的增量进行。的剂量调整以不超过25％的增量进行。

【技术实现步骤摘要】
控释PTH的药物组合物
[0001]本案是申请日为2017年9月28日，专利技术名称为控释PTH的药物组合物，申请号为201780058515.9的案件的分案申请。
[0002]本专利技术涉及包含控释PTH化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的药物组合物，其用于治疗、控制、延迟或预防可以用PTH治疗、控制、延迟或预防的病症的方法中，其中包含控释PTH化合物的药物组合物按照剂量方案施用，其中对低钙血症或高钙血症的剂量调整以不超过25％的增量进行。
[0003]甲状旁腺功能减退症是罕见的钙和磷酸盐代谢的内分泌紊乱，其通常由于甲状旁腺在甲状腺手术过程中的损伤或去除而引起。甲状旁腺功能减退症在内分泌失调中是不寻常的，因为它直到最近还没有用缺失的激素，甲状旁腺激素或PTH替代治疗。甲状旁腺功能减退症的常规疗法包括大剂量的维生素D和口服补钙，虽然通常是有效的，但与血Ca
2+
明显波动相关，导致高钙血症和低钙血症、尿钙排泄过多、肾钙质沉着症、异位钙化，包括血管、基底神经节、和眼晶状体。
[0004]钙是人体中最丰富的矿物质，其严密的调节是许多关键生物功能所必需的，例如骨矿化、肌肉收缩、神经传导、激素释放和血液凝固。特别重要的是保持钙浓度尽可能稳定，因为各种细胞系统或器官(包括中枢神经系统、肌肉和外/内分泌腺)对Ca
2+
的微小变化具有高度敏感性。PTH是钙稳态的主要调节剂。
[0005]与血清Ca
2+
浓度(甲状旁腺功能减退症的特征)相关的不适当低或明显低的PTH水平导致肾小管对Ca
2+
的重吸收减少，同时导致肾小管对磷酸盐的重吸收增加。因此，甲状旁腺功能减退症的主要生化异常是低钙血症和高磷血症。该疾病的临床特征包括低钙血症的症状，例如口周麻木、感觉异常和腕骨/脚蹬肌肉痉挛。喉痉挛、手足抽搐和癫痫发作是严重的且可能危及生命的并发症。高磷血症和升高的钙x磷酸盐产物有助于软组织(包括脉管系统、脑、肾和其他器官)中不溶性磷酸钙复合物的异位沉积。
[0006]甲状旁腺功能减退症的标准疗法是口服钙和维生素D补充剂。治疗的目标是a)改善低钙血症的症状；b)将空腹血清钙维持在低于正常范围或略低于正常范围下限；c)将空腹血清磷保持在正常范围高限内或仅略微升高；d)避免或最大限度地减少高钙尿症；e)维持磷酸钙产品的水平远低于正常上限和f)避免肾脏(结石和肾钙质沉着症)和其他软组织的异位钙化。
[0007]长期大剂量使用钙和活性维生素D会产生一些问题，特别是在高钙尿症、肾结石、肾钙质沉着和异位软组织钙化方面。此外，用钙和活性维生素D的常规疗法无法缓解生活质量痛苦，也不能逆转疾病的骨重塑特征异常。简言之，对甲状旁腺功能减退症的改进疗法的需求很高。
[0008]在2015年，Natpara,PTH(1
‑
84)被批准用于每日一次皮下注射，作为具有甲状旁腺功能减退症患者的维生素D和钙的辅助。与3％的安慰剂治疗参与者相比，Natpara,PTH(1
‑
84)基于一项关键性试验被批准控制低钙血症，证明42％的PTH(1
‑
84)治疗参与者在减少剂量的钙补充剂和活性形式的维生素D中达到了正常的血钙水平。在注射后监测血清钙的时间过程中，71％的用PTH(1
‑
84)治疗的患者在24小时期间的一次或多次测量中发生高钙血
症。PTH(1
‑
84)在注射后2
‑
8小时减少尿钙排泄，但在24小时内，尿钙排泄没有变化。类似地，尿磷酸盐排泄仅在注射PTH(1
‑
84)后的前8小时期间增加。
[0009]虽然这代表了疾病治疗的重要进展，但相对于在治疗患者中的常规疗法，Natpara尚未证明能够降低高钙血症(升高的血清钙水平)、低钙血症(低血清钙)或高钙尿症(升高的尿钙)的发生率。
[0010]因此，非常需要改进的基于PTH的治疗甲状旁腺功能减退症的改善的疗法。
[0011]PTH(1
‑
34)或特立帕肽于2002年被FDA批准用于治疗骨质疏松症。尽管未被批准用于该适应症，但PTH(1
‑
34)历来用于治疗甲状旁腺功能减退症，患者每天接受两次或三次注射。为了促进更多的生理学PTH水平，已经进行了临床研究，其中与每日两次注射相比，PTH(1
‑
34)通过泵递送施用。超过6个月，泵递送产生正常、稳态钙水平，波动最小，并避免血清和尿钙水平升高，这在注射PTH后很快就会明显。当通过泵施用PTH(1
‑
34)时尿钙排泄的显著减少可表明PTH必须连续暴露于肾小管以实现肾钙保存效果。PTH(1
‑
34)的泵递送实现了骨转换、血清钙和尿钙排泄标记物的同时正常化。与每日两次PTH(1
‑
34)注射方案相比，这些结果通过每日PTH(1
‑
34)剂量降低65％和镁补充需求减少来实现。
[0012]然而，连续泵疗法对患者来说是不方便和具有挑战性的，并且本专利技术的目的是提供提供连续暴露于PTH的更便利的治疗选择。
[0013]长期每日施用PTH与由于骨代谢增加引起的进行性皮质骨丢失有关。对接受PTH(1
‑
84)治疗的患者进行为期6年的随访(Rubin，JCEM 2016)，骨转换指标仍然大于治疗前的值，从而在PTH(1
‑
84)开始后的早期达到峰值并且随后下降，但是截止到第6年仍然显著高于基线值。DXA的BMD与PTH的已知部位特异性影响一致，即腰椎增加和远端1/3半径下降。在远端三分之一半径处观察到的减少与间歇性PTH增加皮质孔隙度和骨内膜再吸收的已知效果一致。
[0014]本专利技术的一个目的是提供一种间歇施用PTH的方法，与目前应用的PTH疗法相比，该方法改善了对血清和尿钙、血清磷以及骨转换标志物较低升高的控制。优选地，间歇意味着每日间隔，或者更优选每周间隔。
[0015]在Forteo,PTH(1
‑
34)和Natpara,PTH(1
‑
84)的临床前开发计划中，在每日注射PTH化合物治疗的大鼠中观察到骨肉瘤发生率的剂量依赖性增加。在Natpara研究中，由于该组中主要来自转移性骨肉瘤的过度死亡，所以停止对高剂量大鼠给药。这被认为是由于大鼠对间歇性PTH的合成代谢作用的敏感性。相反，已知连续暴露于PTH缺乏显著的骨合成代谢活性。因此，本专利技术的一个目的是提供间歇性PTH替代疗法，其提供PTH的输液样特征，导致以较低的施用剂量改善症状控制。优选地，间歇意味着每日间隔，或者更优选每周间隔。
[0016]总之，需要更便利和更安全的甲状旁腺功能减退症的治疗方法，同时副作用减少。
[0017]因此，本专利技术的一个目的在于至少部分克服上述缺陷。
[0018]该目的使用包含控释PTH化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的药物组合物实现，该药物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.药物组合物，其包含控释PTH化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，所述药物组合物用于治疗甲状旁腺功能减退症的方法中，其中包含控释PTH化合物的药物组合物根据剂量方案施用，其中基于先前施用的相同控释PTH化合物的剂量，响应于低血钙症的剂量增加不超过25％。2.权利要求1的药物组合物，其中所述药物组合物以不超过每24小时一次的频率施用。3.权利要求1药物组合物，其中所述药物组合物以每24小时一次施用。4.权利要求1的药物组合物，其中所述药物组合物以每周一次施用。5.权利要求1的药物组合物，其中所述药物组合物通过皮下施用来施用。6.权利要求1的药物组合物，其中所述剂量增加不超过20％。7.权利要求1的药物组合物，其中所述剂量增加不超过15％。8.权利要求1的药物组合物，其中所述剂量增加不超过10％。9.权利要求1的药物组合物，其中所述剂量增加10％。10.权利要求1的药物组合物，其中所述控释PTH化合物是水溶性的。11.权利要求1的药物组合物，其中所述控释PTH化合物是式(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐药学上可接受的盐其中
‑
D是PTH部分；
‑
L1‑
是通过PTH的官能团连接至PTH部分
‑
D的可逆前药连接基部分；
‑
L2‑
是单一化学键或间隔基部分；
‑
Z是水溶性载体部分；x是选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15和16的整数；且y是选自1、2、3、4和5的整数。12.权利要求11的药物组合物，其中
‑
D具有SEQ ID NO:51的序列。13.权利要求11的药物组合物，其中
‑
L1‑
具有式(IIb
‑
iii
’
)：其中虚线表示通过形成酰胺键连接至
‑
D的氮；用星号标记的虚线表示连接
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：阿森迪斯药物骨疾病股份有限公司，
类型：发明
国别省市：