特立帕肽温敏凝胶剂及其制备方法技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及一种特立帕肽缓释温敏凝胶剂及其制备方法，其由以下成分制成：特立帕肽、温度敏感型聚合物、冻干保护剂、缓冲剂、pH调节剂，所述温敏感凝胶材料选自三嵌段聚合物PLGA

【技术实现步骤摘要】
特立帕肽温敏凝胶剂及其制备方法


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种特立帕肽温敏凝胶剂及其制备方法。

技术介绍

[0002]特立帕肽(Teriparatide)，是人类甲状旁腺激素(PTH)肽序中具有生物活性的N
‑
末端区域。完整的人类甲状旁腺激素含84个氨基酸，特立帕肽是由其中位于N
‑
末端区域的1～34个氨基酸构成的多肽片段，分子式为C
181
H
291
N
55
O
51
S2，分子量为4117.8道尔顿。
[0003]特立帕肽是由美国礼来公司研制开发，2002年该公司研制的特立帕肽注射液(商品名为复泰奥)成为首个被FDA批准用于治疗骨质疏松症的促骨形成药，随后也获得欧盟批准。2011年3月，特立帕肽注射液获批进入我国，适用于有骨折高发风险的绝经后妇女骨质疏松症的治疗。复泰奥(20ug：80μL，2.4mL/支)，推荐剂量为每日皮下注射20ug，注射部位选择在大腿或腹部，治疗的最长时间为24个月，病人终身仅可接受1次为期24个月的治疗。如此长时间的频繁注射给药，给患者带来较大不便，降低了依从性，且注射部位也会出现不同程度的损伤和感染风险。
[0004]温敏感水凝胶作为一种可注射型制剂，具有良好的生物相容性，可以随温度的改变发生溶胶凝胶相转变，即在室温呈现流动的溶胶状态，而在人体温度时转变为凝胶状态，可对药物、多肽、蛋白质和基因等进行局部注射给药，是一种理想的局部缓释载体。温敏水凝胶的骨架材料包括胶原、明胶、壳聚糖、藻酸盐和透明质酸等天然/半天然高分子，聚醚类、聚丙烯酰胺类、PEG/聚酯类等人工合成高分子。
[0005]目前FDA已经批准聚丙交酯(PLA)和聚丙交酯乙交酯(PLGA)等高分子聚合物用于临床试验，安全性良好、可降解、可注射。OncoGel
TM
是将紫杉醇溶于PLGA
‑
PEG
‑
PLGA三嵌段共聚物中制成剂量为2mg/g的长效注射剂，用于治疗食道癌，目前在美国处于II期临床，也是第一个温敏凝胶注射剂的品种。
[0006]中国专利申请CN112439054A，公开日期为2021.03.05，为降低患者注药频率，提高患者的顺应性，提供了一种特立帕肽缓释凝胶注射液及其制备方法。该方法将采用泊洛沙姆、甘油、壳聚糖的组合来制备温敏凝胶，体外缓释效果可达10天，但操作温度需严格控制在0
‑
10℃之间，温度过高会导致凝胶液变稠，不利于过滤和灌装；另外暂未有泊洛沙姆407和壳聚糖作为注射用途辅料的相关品种上市。
[0007]中国专利申请CN111249255A，公开日期为2020.06.09，公开了一种温敏水凝胶载药的新型微球复合制剂及制备方法，其将药物分散于温敏水溶胶作为内水相，通过复乳法制备了w/o/w型微球复合制剂，解决了药物突释现象，达到了缓慢释放的目的。但该方法工艺复杂，所用辅料种类较多，工艺性及可控性较差。
[0008]综上，现有技术虽然能够解决特立帕肽在治疗过程中需要频繁注射、注射部位易损伤、患者顺应性差的问题，但制剂的缓释时间持续仍相对较短；且制备条件较为严格，制备工艺复杂，效率低，不利于工业生产。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的是提供一种特立帕肽温敏凝胶剂，具有长效缓释，可降解，易注射的特点。
[0010]本专利技术的另一个目的在于提供一种特立帕肽温敏凝胶剂制备方法，该方法工艺简单，制备条件温和易控，易放大，稳定性好，同时特立帕肽以固体无菌粉末形式存在，可以显著提升特立帕肽贮存稳定性，临床给药方便，患者顺应性好。
[0011]本专利技术所采取的技术方案是：
[0012]本专利技术所述的特立帕肽温敏凝胶剂，所述凝胶剂由以下成分组成：特立帕肽、温度敏感型凝胶材料、辅料以及水；所述温敏感凝胶材料选自三嵌段聚合物聚丙交酯乙交酯/聚乙二醇嵌段共聚物(PLGA
‑
PEG
‑
PLGA)、聚乳酸/聚乙二醇嵌段共聚物(PDLLA
‑
PEG
‑
PDLLA)或聚乳酸己内酯/聚乙二醇嵌段共聚物(PLCA
‑
PEG
‑
PLCA)中的一种。该温敏凝胶同时具有反向胶凝特性，在低温下为液体，在人体体温下转变为半固体状态。
[0013]三嵌段聚合物作为温敏水凝胶的缓释载体，可通过调节聚合物组成、分子量、浓度及LA/GA的不同比例，来达到不同的降解时间。所述三嵌段聚合物中PLGA、PLCA或PDLLA嵌段数均分子量为1500～2000；PEG嵌段数均分子量为1000～1500。
[0014]其中：
[0015]所述的辅料选自pH缓冲剂、pH调节剂或冻干保护剂中的一种或几种。
[0016]每100mL特立帕肽温敏凝胶剂由以下成分组成：特立帕肽10～100mg，温度敏感型凝胶材料15～25g，冻干保护剂0～3g，pH缓冲剂50～100mg，pH调节剂0～50mg，余量为水。
[0017]所述的pH缓冲剂选自柠檬酸
‑
柠檬酸钠或磷酸氢二钠
‑
柠檬酸缓冲对中的一种。
[0018]所述的pH调节剂选自醋酸、柠檬酸、盐酸或氢氧化钠中的一种。
[0019]所述的冻干保护剂选自甘露醇或右旋糖酐中的一种。
[0020]所述的特立帕肽温敏凝胶剂的pH值为2.5～4.0，优选为3.0～3.5。
[0021]本专利技术所述的特立帕肽温敏凝胶剂的制备方法，包括以下步骤：
[0022](1)将温敏凝胶材料加入水中溶解，得到溶液I；
[0023](2)将缓冲盐溶解于水中，加入到上述溶液I中，得到溶液II；
[0024](3)无菌条件下将溶液II用过滤器除菌过滤，过滤除菌后的药液分装到预灌封注射器中，得空白凝胶溶液；
[0025](4)将特立帕肽溶于水中，过滤除菌后分装到预灌封注射器中，冷冻干燥得到固体粉末；
[0026](5)将步骤(3)预灌封注射器和步骤(4)预灌封注射器内物质混合均匀，即得特立帕肽温敏凝胶剂。
[0027]步骤(1)中，所述的溶解温度为15～25℃。
[0028]步骤(3)中，所述的过滤温度为15～25℃。
[0029]优选地，本专利技术所述的特立帕肽温敏凝胶剂的制备方法，具体包括以下步骤：
[0030](1)将温度敏感型凝胶材料加入水中，在低于相变温度10℃(即15～25℃)的温度下，充分捣碎，润湿，静置过夜后完全溶解，得到溶液I；
[0031](2)将缓冲盐对溶解于水中，得到澄清溶液，加入到上述溶液I中，得到溶液II，测定pH 2.5～4.0，必要时用pH调节剂进行调节，用注射用水定容；
[0032](3)无菌条件下将溶液II用0.22μm过滤器除菌过滤，控制过滤温度在15～25℃；过滤除菌后的药液分装到COP或玻本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种特立帕肽温敏凝胶剂，其特征在于：所述凝胶剂由以下成分组成：特立帕肽、温度敏感型凝胶材料、辅料以及水；所述温敏感凝胶材料选自三嵌段聚合物PLGA
‑
PEG
‑
PLGA、PDLLA
‑
PEG
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PDLLA或PLCA
‑
PEG
‑
PLCA中的一种。2.根据权利要求1所述的特立帕肽温敏凝胶剂，其特征在于：所述三嵌段聚合物中PLGA、PLCA或PDLLA嵌段数均分子量为1500～2000；PEG嵌段数均分子量为1000～1500。3.根据权利要求1所述的特立帕肽温敏凝胶剂，其特征在于：所述的辅料选自pH缓冲剂、pH调节剂或冻干保护剂中的一种或几种。4.根据权利要求3所述的特立帕肽温敏凝胶剂，其特征在于：每100mL由以下成分组成：特立帕肽10～100mg，温度敏感型凝胶材料15～25g，冻干保护剂0～3g，pH缓冲剂50～100mg，pH调节剂0～50mg，余量为水。5.根据权利要求3所述的特立帕肽温敏凝胶剂，其特征在于：所述的pH缓冲剂选自柠檬酸
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柠檬酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：董旭，郝蕾蕾，郑家晴，张涛，杨怀志，马现光，
申请(专利权)人：山东齐都药业有限公司，
类型：发明
国别省市：