甲状旁腺功能减退的治疗制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗甲状旁腺功能减退的PTH化合物，其中该治疗包含向患者每日单次施用PTH化合物，并且从施用首次剂量的PTH化合物开始4周内使患者剂量调整至脱离标准护理。开始4周内使患者剂量调整至脱离标准护理。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】甲状旁腺功能减退的治疗
[0001]本专利技术涉及用于治疗甲状旁腺功能减退的PTH化合物，其中所述治疗包含向患者每日单次施用PTH化合物，并在施用首次剂量的PTH化合物后4周内使患者剂量调整(titrating)至脱离标准护理。
[0002]PTH在非常窄的范围内调节身体的细胞外钙水平以及磷酸盐稳态和骨更新。甲状旁腺功能减退(HP)是PTH产生受损的罕见疾病。大多数病例(75
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78％)是后天性的，继发于颈前手术(通常是甲状腺切除术)，其中甲状旁腺被无意中损伤或移除。在甲状腺全切除术后患有慢性HP的患者中，在约4年随访中的死亡风险比没有HP的患者高2倍(Almquist,M.等人,Mortality in patients with permanent hypoparathyroidism after total thyroidectomy.Br J Surg,2018.105(10):p.1313
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1318)。当血清钙(SCA)水平下降而无PTH代偿性分泌时，肾脏钙重吸收和磷酸盐排泄减少。此外，25
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羟基维生素D通过肾脏向活性维生素D的转化也减少。缺乏活性维生素D导致小肠对钙和磷酸盐的吸收减少，而缺乏PTH导致骨更新减少。净结果是患有未治疗的HP的患者发展为低钙血症、高磷血症和尿钙排泄增加以及骨过度矿化。
[0003]慢性HP的标准护理(SOC)
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特别是高剂量活性维生素D和钙
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仅校正低钙血症，靶向刚好低于正常范围或处于正常范围的较低水平的sCa以避免恶化的高钙尿症，并且在下一剂量之前经常与低钙血症相关。活性维生素D和钙的剂量通常超过3.0mcg骨化三醇和3000mg钙，前者通常每天服用2至3次，后者通常每天服用4至6次。长期高剂量活性维生素D和钙可能产生与HP相关的原始问题之外的副作用，包括钙x磷酸盐产物和尿钙(UCa)的增加，其一起可能导致肾钙质沉着症、肾结石和肾功能不全以及异位钙化。因此，如果在没有SOC的情况下可以维持钙稳态，例如在有或没有Ca的营养补充的情况下，提供连续生理水平的PTH和维持每日膳食，以实现健康群体的1000至1200mg/天的推荐每日摄入量，则将极大地有益于患者。需要这种水平的营养补充以维持全身钙稳态和平衡，使得钙的骨骼储库不会长期耗尽以补助血清钙。这种推荐的每日摄入量是补充每日通过肾脏和胃肠道排泄的钙所必需的。一些健康个体能够单独通过饮食(即食物来源)实现推荐的摄入量；由于饮食偏好或个体耐受性，例如乳品不耐受，其他个体必须依赖于除食物来源之外的钙补充剂以接近或达到1000至1200mg/天。在北美，据估计第25百分位数和第50百分位数的成年男性和女性膳食中的即来源于食物来源的钙摄入量，通过膳食摄取600
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800mg/天，因此需要通过钙片补充额外的400
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600mg/天。建议600mg作为阈值，因为碳酸钙片剂通常可获得并以600mg强度购买。因此，每天600mg钙将与每天一片钙对应。
[0004]根据来自美国和欧洲的文献，对于治疗中度至重度生化甲状旁腺功能减退，600mg被视为不足剂量。相反，用于治疗甲状旁腺功能减退的典型钙剂量为每天1500至2000mg。因此，为了满足钙的推荐膳食摄入量，为了达到推荐膳食摄入量而作为营养补充剂的钙补充剂≤600mg/天不视为与治疗相关。
[0005]已经通过施用短效PTH分子来尝试在不存在SOC的情况下实现钙稳态的目标。PTH(1
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34)和PTH(1
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84)分别是用于骨质疏松症和甲状旁腺功能减退的批准药物。两者都已在临床上用于治疗甲状旁腺功能减退，但未能充分解决该疾病，部分是由于全天PTH活性不
足。在患有甲状旁腺功能减退的患者的双盲、安慰剂对照、随机化3期研究中，患者被随机分至每天50μg半衰期～3小时的PTH(1
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84)或安慰剂组，持续24周。活性维生素D和钙逐渐减少，而rhPTH(1
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84)可以在5周的剂量调整期内从50μg调整至75μg，然后是100μg。主要终点为第24周时口服钙和活性维生素D的每日剂量从基线减少50％或以上，同时维持血清钙浓度处于或略低于正常值下限的患者比例(ClinicalTrials.gov,编号NCT00732615)。在该研究中，rhPTH(1
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84)组中仅53％的患者达到了主要终点。然而，在尿钙排泄或低钙血症的临床发作中没有观察到显著差异，而高钙血症的临床发作在治疗时显示数值增加。
[0006]总之，需要一种副作用减少的更便利和更安全的甲状旁腺功能减退的治疗方法。
[0007]因此，本专利技术的目的在于至少部分地克服上述缺点。
[0008]该目的通过使用用于治疗甲状旁腺功能减退的PTH化合物实现，其中该治疗包含向患者每日单次施用PTH化合物，并且从施用首次剂量的PTH化合物开始的4周内使患者剂量调整至脱离标准护理。
[0009]在另一个方面，本专利技术涉及治疗或控制患者的方法，其中该患者需要治疗甲状旁腺功能减退，该方法包含向所述患者每日单次施用PTH化合物并且从施用首次剂量的PTH化合物开始的4周内使患者剂量调整至脱离标准护理的步骤。
[0010]令人惊讶地发现，每天施用PTH化合物，特别是长效PTH制剂可以将血清钙水平恢复至正常水平(8.3
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10.6mg/dL或2.075
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2.65mmol/L)，并使得能够在开始该PTH疗法的仅28天内撤回SOC。
[0011]在本专利技术中，使用具有如下含义的术语。
[0012]如本文所用，术语“标准护理”或“SOC”是指钙和活性维生素D的口服施用。
[0013]如本文所用，措词“剂量调整(titrating)至脱离标准护理”是指在每日营养性钙摄取>750mg/天的情况下去除口服钙和活性维生素D补充，在每日营养摄取≤750mg/天的情况下，是指去除口服活性维生素D施用并将钙补充减少至≤1000mg/天，在某些实施方案中减少至≤630mg/天，在某些实施方案中减少至≤500mg/天，同时维持正常血清钙水平(8.3mg/dL
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10.6mg/dL或2.075mmol/L
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2.65mmol/L)。
[0014]如本文所用，与血清钙水平有关的术语“正常水平内”和“正常范围内”是指通常在给定物种、性别和年龄的受试者中发现的钙水平，其由正常的下限和正常的上限给出的范围提供。在人中，在某些实施方案中，正常水平对应于8.5mg/dL以上(白蛋白调节的)的血清钙水平。在人中，正常值的上限为10.5mg/dL。
[0015]如本文所用，术语“8.5mg/dL以上的血清钙”是指白蛋白调节的钙浓度。
[0016]如本文所用，有关钙水平的术语“白蛋白调节的”是指根据下式针对与白蛋白结合的钙校正的测量的血清钙水平：
[0017本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.用于治疗甲状旁腺功能减退的PTH化合物，其中该治疗包含对患者每日单次施用PTH化合物，并从施用首次剂量的PTH化合物开始4周内使患者剂量调整至脱离标准护理。2.用于权利要求1的用途的PTH化合物，其中从施用首次剂量的PTH化合物开始3周内使患者剂量调整至脱离标准护理。3.用于权利要求1
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3任一项的用途的PTH化合物，其中从施用首次剂量的PTH化合物开始2周内使患者剂量调整至脱离标准护理。4.用于权利要求1
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3任一项的用途的PTH化合物，其中PTH化合物的单次每日剂量是31μg/天以下。5.用于权利要求1
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4任一项的用途的PTH化合物，其中PTH化合物的单次每日剂量选自15mg/天、18μg/天和21μg/天。6.用于权利要求1
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5任一项的用途的PTH化合物，其中所述患者为人患者。7.用于权利要求1
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6任一项的用途的PTH化合物,其中施用通过皮下注射进行。8.用于权利要求1
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7任一项的用途的PTH化合物,其中使用笔型注射器进行施用。9.用于权利要求1
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7任一项的用途的PTH化合物，其中使患者剂量调整至脱离标准护理根据如下剂量调整方案进行：(i)就诊1：使活性维生素D剂量减少33
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50％；(ii)第3
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4天：停止活性维生素D；(iii)第6
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7天：使钙补充减少50％；(iv)第9
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10天：如果每日营养钙超过750mg/天，则停止钙补充；如果每日营养钙摄入量<750mg/天，则可以根据临床医生的判断维持钙补充以达到RDA。10.用于权利要求1
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8任一项的用途的PTH化合物，其中使患者剂量调整至脱离标准护理根据如下剂量调整方案进行：(i)就诊1：使活性维生素D剂量降低33
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50％；(ii)第3
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4天：停止活性维生素D；(iii)第6
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7天：如果服用钙≤2000mg/天，则将钙减少≥50％(≥400mg/天)；如果摄入钙>2000mg/天，则将钙减少≥800mg/天；(iv)第9
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10天：如果摄入钙≤2000mg/天，则停止；如果膳食钙<750mg/天，则将钙维持在400或500mg/天或将钙降低至≤500mg/天；如果摄入钙>2000mg/天，则将钙减少≥800mg/天。11.用于权利要求1
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10任一项的用途的PTH化合物，其中在施用首次剂量的PTH化合物后4周，在简表
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36身体项目总结、SF...

【专利技术属性】
技术研发人员：K，
申请(专利权)人：阿森迪斯药物骨疾病股份有限公司，
类型：发明
国别省市：