控释PTH化合物中的递增剂量发现制造技术

本发明专利技术涉及包含控释PTH化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的药物组合物，该药物组合物用于治疗、控制、延缓或预防可以使用PTH治疗、控制、延缓或预防的病症的方法中，其中包含控释PTH化合物的药物组合物根据剂量方案施用，其中响应于低钙血症或高钙血症的剂量调整以不超过25％的增量进行。

Incremental Dose Discovery in Controlled Release PTH Compounds

The present invention relates to pharmaceutical compositions comprising controlled-release PTH compounds or pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvents thereof. The pharmaceutical compositions are used for the treatment, control, delay or prevention of diseases that can be treated, controlled, delayed or prevented by PTH. The pharmaceutical compositions comprising controlled-release PTH compounds are applied according to dosage schemes in response to hypocalcemia. The dose of hypercalcemia was adjusted at an increment of no more than 25%.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】控释PTH化合物中的递增剂量发现本专利技术涉及包含控释PTH化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的药物组合物，其用于治疗、控制、延迟或预防可以用PTH治疗、控制、延迟或预防的病症的方法中，其中包含控释PTH化合物的药物组合物按照剂量方案施用，其中对低钙血症或高钙血症的剂量调整以不超过25％的增量进行。甲状旁腺功能减退症是罕见的钙和磷酸盐代谢的内分泌紊乱，其通常由于甲状旁腺在甲状腺手术过程中的损伤或去除而引起。甲状旁腺功能减退症在内分泌失调中是不寻常的，因为它直到最近还没有用缺失的激素，甲状旁腺激素或PTH替代治疗。甲状旁腺功能减退症的常规疗法包括大剂量的维生素D和口服补钙，虽然通常是有效的，但与血Ca2+明显波动相关，导致高钙血症和低钙血症、尿钙排泄过多、肾钙质沉着症、异位钙化，包括血管、基底神经节、和眼晶状体。钙是人体中最丰富的矿物质，其严密的调节是许多关键生物功能所必需的，例如骨矿化、肌肉收缩、神经传导、激素释放和血液凝固。特别重要的是保持钙浓度尽可能稳定，因为各种细胞系统或器官(包括中枢神经系统、肌肉和外/内分泌腺)对Ca2+的微小变化具有高度敏感性。PTH是钙稳态的主要调节剂。与血清Ca2+浓度(甲状旁腺功能减退症的特征)相关的不适当低或明显低的PTH水平导致肾小管对Ca2+的重吸收减少，同时导致肾小管对磷酸盐的重吸收增加。因此，甲状旁腺功能减退症的主要生化异常是低钙血症和高磷血症。该疾病的临床特征包括低钙血症的症状，例如口周麻木、感觉异常和腕骨/脚蹬肌肉痉挛。喉痉挛、手足抽搐和癫痫发作是严重的且可能危及生命的并发症。高磷血症和升高的钙x磷酸盐产物有助于软组织(包括脉管系统、脑、肾和其他器官)中不溶性磷酸钙复合物的异位沉积。甲状旁腺功能减退症的标准疗法是口服钙和维生素D补充剂。治疗的目标是a)改善低钙血症的症状；b)将空腹血清钙维持在低于正常范围或略低于正常范围下限；c)将空腹血清磷保持在正常范围高限内或仅略微升高；d)避免或最大限度地减少高钙尿症；e)维持磷酸钙产品的水平远低于正常上限和f)避兔肾脏(结石和肾钙质沉着症)和其他软组织的异位钙化。长期大剂量使用钙和活性维生素D会产生一些问题，特别是在高钙尿症、肾结石、肾钙质沉着和异位软组织钙化方面。此外，用钙和活性维生素D的常规疗法无法缓解生活质量痛苦，也不能逆转疾病的骨重塑特征异常。简言之，对甲状旁腺功能减退症的改进疗法的需求很高。在2015年，Natpara，PTH(1-84)被批准用于每日一次皮下注射，作为具有甲状旁腺功能减退症患者的维生素D和钙的辅助。与3％的安慰剂治疗参与者相比，Natpara，PTH(1-84)基于一项关键性试验被批准控制低钙血症，证明42％的PTH(1-84)治疗参与者在减少剂量的钙补充剂和活性形式的维生素D中达到了正常的血钙水平。在注射后监测血清钙的时间过程中，71％的用PTH(1-84)治疗的患者在24小时期间的一次或多次测量中发生高钙血症。PTH(1-84)在注射后2-8小时减少尿钙排泄，但在24小时内，尿钙排泄没有变化。类似地，尿磷酸盐排泄仅在注射PTH(1-84)后的前8小时期间增加。虽然这代表了疾病治疗的重要进展，但相对于在治疗患者中的常规疗法，Natpara尚未证明能够降低高钙血症(升高的血清钙水平)、低钙血症(低血清钙)或高钙尿症(升高的尿钙)的发生率。因此，非常需要改进的基于PTH的治疗甲状旁腺功能减退症的改善的疗法。PTH(1-34)或特立帕肽于2002年被FDA批准用于治疗骨质疏松症。尽管未被批准用于该适应症，但PTH(1-34)历来用于治疗甲状旁腺功能减退症，患者每天接受两次或三次注射。为了促进更多的生理学PTH水平，已经进行了临床研究，其中与每日两次注射相比，PTH(1-34)通过泵递送施用。超过6个月，泵递送产生正常、稳态钙水平，波动最小，并避免血清和尿钙水平升高，这在注射PTH后很快就会明显。当通过泵施用PTH(1-34)时尿钙排泄的显著减少可表明PTH必须连续暴露于肾小管以实现肾钙保存效果。PTH(1-34)的泵递送实现了骨转换、血清钙和尿钙排泄标记物的同时正常化。与每日两次PTH(1-34)注射方案相比，这些结果通过每日PTH(1-34)剂量降低65％和镁补充需求减少来实现。然而，连续泵疗法对患者来说是不方便和具有挑战性的，并且本专利技术的目的是提供提供连续暴露于PTH的更便利的治疗选择。长期每日施用PTH与由于骨代谢增加引起的进行性皮质骨丢失有关。对接受PTH(1-84)治疗的患者进行为期6年的随访(Rubin，JCEM2016)，骨转换指标仍然大于治疗前的值，从而在PTH(1-84)开始后的早期达到峰值并且随后下降，但是截止到第6年仍然显著高于基线值。DXA的BMD与PTH的已知部位特异性影响一致，即腰椎增加和远端1/3半径下降。在远端三分之一半径处观察到的减少与间歇性PTH增加皮质孔隙度和骨内膜再吸收的已知效果一致。本专利技术的一个目的是提供一种间歇施用PTH的方法，与目前应用的PTH疗法相比，该方法改善了对血清和尿钙、血清磷以及骨转换标志物较低升高的控制。优选地，间歇意味着每日间隔，或者更优选每周间隔。在Forteo，PTH(1-34)和Natpara，PTH(1-84)的临床前开发计划中，在每日注射PTH化合物治疗的大鼠中观察到骨肉瘤发生率的剂量依赖性增加。在Natpara研究中，由于该组中主要来自转移性骨肉瘤的过度死亡，所以停止对高剂量大鼠给药。这被认为是由于大鼠对间歇性PTH的合成代谢作用的敏感性。相反，已知连续暴露于PTH缺乏显著的骨合成代谢活性。因此，本专利技术的一个目的是提供间歇性PTH替代疗法，其提供PTH的输液样特征，导致以较低的施用剂量改善症状控制。优选地，间歇意味着每日间隔，或者更优选每周间隔。总之，需要更便利和更安全的甲状旁腺功能减退症的治疗方法，同时副作用减少。因此，本专利技术的一个目的在于至少部分克服上述缺陷。该目的使用包含控释PTH化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的药物组合物实现，该药物组合物用于治疗、控制、延迟或预防可以用PTH治疗、控制、延迟或预防的病症，其中包含控释PTH化合物根据剂量方案施用，其中响应于低钙血症或高钙血症的剂量调整以不超过25％的增量进行。令人惊奇地发现，这类控释PTH化合物具有高于PTH1-84的效能，因此，对于包含这类控释PTH化合物的药物组合物的剂量调整可以以小于对包含PTH1-84的药物组合物的增量进行，其中响应于低钙血症或高钙血症的剂量分别是双倍的或减半的，以便实现正确剂量。在高钙血症的情况中，典型起始剂量是50μg/天，逐步降至25μg/天(50％)；或在低钙血症的情况中，首先逐步递增至75μg/天(50％)，然后100μg/天(33.3％)，其中大部分受试者需要75或100μg/天。在本专利技术内，使用具有如下含义的术语。如本文所用，术语“增量”是指基于相同控释PTH化合物在先施用剂量的控释PTH化合物的用量的增加或减少，这种增加或减少作为基于控释PTH化合物的重量的一定百分比给予。如本文所用，术语“控释PTH化合物”是指包含至少一种PTH分子或部分的任意的化合物、缀合物、晶体或混合物，并且至少一本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.药物组合物，其包含控释PTH化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，该药物组合物用于治疗、控制、延缓或预防可以使用PTH治疗、控制、延缓或预防的病症的方法中，其中包含控释PTH化合物的药物组合物根据剂量方案施用，其中响应于低钙血症或高钙血症的剂量调整以不超过25％的增量进行。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.29 EP 16191453.61.药物组合物，其包含控释PTH化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，该药物组合物用于治疗、控制、延缓或预防可以使用PTH治疗、控制、延缓或预防的病症的方法中，其中包含控释PTH化合物的药物组合物根据剂量方案施用，其中响应于低钙血症或高钙血症的剂量调整以不超过25％的增量进行。2.权利要求1的药物组合物，其中控释PTH化合物根据剂量方案施用，其中响应于低钙血症或高钙血症的剂量调整以不超过20％的增量进行。3.权利要求1或2的药物组合物，其中控释PTH化合物根据剂量方案施用，其中响应于低钙血症或高钙血症的剂量调整以不超过15％的增量进行。4.权利要求1-3任一项的药物组合物，其中控释PTH化合物根据剂量方案施用，其中响应于低钙血症或高钙血症的剂量调整以不超过10％的增量进行。5.权利要求1-4任一项的药物组合物，其中控释PTH化合物根据剂量方案施用，其中响应于低钙血症或高钙血症的剂量调整以10％的增量进行。6.权利要求1-5任一项的药物组合物，其中将包含控释PTH化合物的药物组合物以不超过每24小时一次的频率施用于患者。7.权利要求1-6任一项的药物组合物，其中将该药物组合物以每24小时一次施用于患者。8.权利要求1-7任一项的药物组合物，其中将包含PTH化合物的药物组合物通过皮下施用来施用于患者。9.权利要求1-8任一项的药物组合物，其中控释PTH化合物包含具有SEQIDNO：51序列的P...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·B·卡普夫，K·斯普罗格，L·霍尔滕安德森，
申请(专利权)人：阿森迪斯药物骨疾病股份有限公司，
类型：发明
国别省市：丹麦,DK