一种包含特立帕肽的口服药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种口服药物组合物及其制备方法，该口服药物组合物包含由特立帕肽(teriparatide)、脱氧胆酸(deoxycholic acid)、N

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种包含特立帕肽的口服药物组合物及其制备方法


[0001]本专利技术涉及一种包含特立帕肽(teriparatide)的口服药物组合物及其制备方法，上述口服药物组合物包含由特立帕肽(teriparatide)、脱氧胆酸(deoxycholic acid)、N
α
‑
脱氧胆酰基
‑
L
‑
赖氨酰甲基酯(N
α
‑
deoxycholyl
‑
L
‑
lysyl
‑
methylester,DCK)和D
‑
α
‑
生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(D
‑
α
‑
tocopherol polyethylene glycol 1000succinate)组成的离子键复合物。

技术介绍

[0002]甲状旁腺激素(parathyroid hormone；PTH)是由甲状旁腺分泌的由84个氨基酸组成的多肽，是调节血液中钙离子浓度的主要激素之一。其在骨骼中发挥合成代谢(骨形成)和分解代谢的功能，这些代谢随着暴露于PTH的时间和模式而有所不同。此外，间歇性地暴露PTH可促进合成代谢，引起成骨细胞的分化与增殖或者细胞凋亡的减少。持续性地暴露PTH可促进分解代谢，其与核因子κB受体活化因子配体(receptor activator of nuclear factor
‑
κB ligand，RANKL)的表达增加和骨保护素(osteoprotegerin)的表达减少有关。
[0003]从PTH的N
‑
末端开始的34个氨基酸残基，即特立帕肽(PTH(1
‑
34)；teriparadite)对于激活1型PTH受体是必需的，该受体多表达于骨骼和肾脏中。PTH(1
‑
34)与1型PTH受体结合能够激活包括G蛋白依赖性cAMP/蛋白激酶A途径(G protein
‑
dependent cAMP/protein kinase Apathway)在内的一系列信号转导体系、调节血浆钙浓度。特立帕肽是一种基因重组PTH(1
‑
34)(rhPTH(1
‑
34)；作为人基因重组PTH(1
‑
34)(recombinant human PTH(1
‑
34)))，临床用于治疗绝经后女性的骨质疏松症和性腺抑制性男性的骨质疏松症。特立帕肽的间歇性给药通过使成骨细胞的活性优于破骨细胞来刺激新骨形成，降低骨质疏松症中骨折的风险。其他的多数骨质疏松症治疗法不具有分解代谢特性，是仅抑制破骨细胞活性的预防性治疗方法。这样的骨吸收抑制剂(antiresorptives)包括双膦酸盐(bisphosphonate)、雌激素受体调节剂(estrogen recept modulator)和降钙素(calcitonin)。另一方面，特立帕肽可在有骨折风险、且对其他骨吸收抑制剂无反应的患者的骨质疏松症治疗中使用。
[0004]目前，特立帕肽以皮下注射的方式在大腿或腹部给药，一天一次，持续两年。然而，这种皮下注射方式会带给患者疼痛，患者必须要学习正确的注射方法，存在不便。因此，为了提高患者的服药依从性，人们尝试开发PTH肽的口服给药、经皮给药及鼻腔给药等替代药物递送系统。口服给药的优点包括患者便利性以及特立帕肽浓度达到T
max
所经历的时间增加。然而，PTH口服递送的最大问题之一是肽本身的口服生物利用度低。导致这一问题的原因在于肽的半衰期短、被胃酸和消化道的蛋白酶降解、以及由于其大分子量(约4117.72Da)而导致的胃肠道细胞膜渗透率低。因此，迫切需要开发一种新型特立帕肽给药递送系统，以提高患者的服药依从性。
[0005]在PCT/DK2004/000482中公开了一种用于改善上述问题的技术。在PCT/DK2004/000482中，尝试采用常规的肠溶衣等，使PTH在口服给药两个小时后释放，以尽量减少药物
在胃肠中的降解，提高吸收率。然而，PTH的口服生物利用度低的主要原因不仅在于药物在胃肠道内的降解，还与药物分子的脂质亲和力低、分子量大而导致的肠道粘膜渗透率低有关。因此，以通常的肠溶性口服给药剂型所表现出的口服生物利用度不足以充分发挥PTH的治疗效果。此外，在PCT/CZ2012/000025中，还尝试将特立帕肽与β
‑
葡聚糖、海藻酸、壳聚糖这样的水溶性多糖基于非共价键来制备复合物，以尽量减少药物的酶降解、提高其口服生物利用度，但是未给出用于提高药物本身的肠道粘膜渗透率的方案。
[0006]另一方面，在PCT/IL2017/050920中公开了包含如NAC(8
‑
N
‑
(2
‑
羟基苯甲酰基)氨基辛酸酯)、NAD(10
‑
N
‑
(2
‑
羟基苯甲酰基)氨基癸酸)、5
‑
CNAC(8
‑
N
‑
(5
‑
氯水杨酰基)氨基辛酸)、4
‑
MOAC(8
‑
N
‑
(2
‑
羟基
‑4‑
甲氧基苯甲酰基)氨基辛酸)、4
‑
CNAB(4
‑
N
‑
(2
‑
羟基
‑4‑
氯苯甲酰基)氨基丁酸)及这些的盐这样的吸收促进剂的PTH(1
‑
34)的口服剂型。上述专利技术中使用的吸收促进剂作为一种合成表面活性剂，会非特异性地提高药物在胃肠道内的吸收率。因此，在小动物的情况下，即使使用少量的吸收促进剂也能够充分显现出促进药物吸收效果，但在灵长类动物和人这样的胃肠道液体积大的情况下，则存在如下缺点：单位剂型中所含的吸收促进剂被肠内存在的消化液和水稀释，难以发挥充分的吸收促进效果。此外，还存在如下缺点：为了显现出与小动物相同水平的胃肠道促进吸收作用，必须服用过量的吸收促进剂，由此会因新型合成表面活性剂而导致胃肠道内不明原因的副作用。
[0007]对此，本专利技术人等为了克服上述现有技术中存在的问题而进行了深入研究，结果发现，在使用脱氧胆酸和脱氧胆酸衍生物作为吸收促进剂且使用TPGS作为增溶剂的情况下，口服药物的吸收效率有所提高，上述脱氧胆酸和脱氧胆酸衍生物在分子水平上通过如离子键这样的非共价键与药物形成复合物，并且与存在于肠道细胞膜中的胆汁酸输送体特异性地、选择性地结合，能够提高药物吸收效率，从而完成了本专利技术。

技术实现思路

[0008]专利技术要解决的问题
[0009]因此，本专利技术的主要目的在于提供一种包含特立帕肽的口服药物组合物，其能够提高特立帕肽的肠道粘膜渗透率和口服给药生物利用度、改善患者依从度。
[0010]本专利技术的另一目的在于提供一种本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】macrogol
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6glycerides)、月桂酸聚乙二醇
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6甘油酯、亚油酸聚乙二醇
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6甘油酯、中链甘油三酯、油酸、硬脂酸、山嵛酸甘油酯、单硬酯酸甘油酯和蓖麻油中的一种以上。10.根据权利要求8所述的口服药物组合物的制备方法，其特征在于，相对于组合物总重量，所述w/o/w第二纳米乳液内包含0.1至40重量％的第一油相。11.根据权利要求8所述的口服药物组合物的制备方法，其特征在于，相对于组合物的总重量，包含0.1至40重量％的所...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔永权，张官荣，李栽范，姜瑞禧，徐有善，罗惠林，
申请(专利权)人：株式会社艾跨BNP，
类型：发明
国别省市：