人类甲状旁腺激素(PTH)的制剂及用于生产其的方法技术

本文提供了包含人类甲状旁腺激素的稳定的液体药物制剂。在各种实施方案中，稳定的液体药物制剂包含人类甲状旁腺激素(huPTH)；维持3至6的溶液pH范围的缓冲剂；选自由糖、盐、表面活性剂、蛋白、离液剂、脂质和氨基酸组成的组的一种或更多种稳定剂；张力调节剂；水；以及任选地胃肠外可接受的防腐剂；并且其中所述溶液是无菌的，并且能即用于胃肠外施用至人类患者。者。者。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】人类甲状旁腺激素(PTH)的制剂及用于生产其的方法
[0001]序列表
[0002]本申请包含以“纸质副本”(PDF文件)和以计算机可读形式在此提交的包含参考序列(SEQ ID NO:1
‑
SEQ ID NO:2)的文件(ST25格式文本文件)形式的序列表。序列表使用如37C.F.R.1.822中定义的氨基酸的标准三字母代码示出。
[0003]专利技术背景
[0004]甲状旁腺激素(PTH)，又称甲状旁腺素(parathormone)或甲状旁腺素(parathyrin)，是由甲状旁腺腺体分泌的通过其对骨、肾和肠的作用调节血清钙的激素。PTH影响骨重塑，骨重塑是其中骨组织随着时间的推移交替地吸收和重建的持续过程。PTH响应于低血液血清钙水平而分泌。PTH间接刺激骨基质中破骨细胞的活性，以将更多的离子钙释放到血液中，从而使低血清钙水平升高。产生太少或太多PTH的病症(disorders)，诸如甲状旁腺功能减退症、甲状旁腺功能亢进症和副肿瘤综合征，可以引起骨病、低钙血症和高钙血症。
[0005]PTH是包含84个氨基酸的多肽，是激素原。它具有约9500Da的分子量。在具有PTH的某些形式的人类中的研究已经显示对骨的合成代谢作用，并且促进了在其用于治疗骨质疏松和相关骨病症方面的显著兴趣。使用牛和人类激素的N末端34个氨基酸，已经在人类中显示了甲状旁腺激素增强骨生长，特别地在以搏动方式通过皮下途径施用时。特立帕肽(PTH1
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34)在美国被批准用于治疗处于骨折高风险的那些人中的骨质疏松，包括绝经后女性、患有原发性或性腺机能减退性骨质疏松的男性以及具有糖皮质激素相关的骨质疏松的男性和女性。PTH的一种略微不同的形式人类PTH(1
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38)已经显示了类似的结果(Cusano NE等人，J Clin Endocrinol Metab.,98:137
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144,2013)。
[0006]遗憾地，像许多小分子治疗剂，PTH易被蛋白酶降解，并且因降解而不稳定。事实上，PTH比传统的小分子更不稳定。PTH对主要在N末端氨基酸处的脱酰胺、剪切(clips)、聚集和氧化高度敏感，例如，位置8和18中的甲硫氨酸残基产生氧化的PTH物类(species)。此外，PTH可以在位置16中的天冬酰胺残基处脱酰胺。由于肽键的断裂，多肽链在N末端和C末端处存在截短的概率。所有这些反应都可以显著阻碍该蛋白的生物活性。
[0007]用于防止这些不良反应的改进的PTH的制剂是非常需要的。
[0008]通过引用并入
[0009]在本说明书中提到的所有出版物和专利申请通过引用并入本文，其通过引用并入本文的程度与每个单独出版物或专利申请被具体地和单独地指明通过引用并入的程度相同。
[0010]专利技术概述
[0011]本专利技术的目的是提供一种药学上有用的PTH制剂，该PTH制剂呈稳定的液体溶液的形式，包含治疗有效量的甲状旁腺激素(PTH)。溶液是储存稳定的，并且呈无菌形式，可以储存在小瓶或筒(cartridge)中，能即用于(ready for)人类患者中的胃肠外施用。
[0012]在各种实施方案中，稳定的液体制剂包含处于约100μg/ml
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2000μg/ml浓度的人类甲状旁腺激素(huPTH)；维持3至7的溶液pH范围的乙酸盐或柠檬酸盐缓冲液；选自由糖、盐、
表面活性剂、蛋白、离液剂、脂质和氨基酸组成的组的稳定剂；水；以及任选地胃肠外可接受的防腐剂；并且其中所述溶液是无菌的，并且能即用于胃肠外施用至人类患者。
[0013]在一种实施方案中，稳定的液体制剂包含huPTH(1mg/mL)、10mM柠檬酸钠、50mM L
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Met、10mM EDTA、100mM NaCl、0.01％聚山梨醇酯20，pH 5.0。
[0014]附图简述
[0015]图1描绘了将标准参考huPTH样品(上图)与已经经历强制氧化的huPTH样品(下图)比较的SEC
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HPLC色谱图。
[0016]图2描绘了将标准参考huPTH样品(上图)与已经经历强制氧化的huPTH样品(下图)比较的RP
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HPLC色谱图。
[0017]图3描绘了将标准参考huPTH样品(上图)与已经经历强制氧化的huPTH样品(下图)比较的CEX
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HPLC色谱图。
[0018]图4描绘了在25℃(上图)和37℃(下图)比较各种huPTH制剂的SEC
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HPLC色谱图。
[0019]图5描绘了在25℃(上图)和37℃(下图)比较各种huPTH制剂的RP
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HPLC色谱图。
[0020]图6描绘了在25℃(上图)和37℃(下图)比较各种huPTH制剂的CEX
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HPLC色谱图。
[0021]图7描绘了在4℃比较各种huPTH制剂的SEC
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HPLC色谱图。
[0022]图8描绘了在4℃比较各种huPTH制剂的RP
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HPLC色谱图。
[0023]图9描绘了在25℃(上图)和37℃(下图)比较各种huPTH制剂的RP
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HPLC色谱图。
[0024]图10描绘了在4℃比较各种huPTH制剂的RP
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HPLC色谱图。
[0025]图11描绘了在25℃(上图)和37℃(下图)比较各种huPTH制剂的SEC
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HPLC色谱图。
[0026]图12描绘了在4℃比较各种huPTH制剂的SEC
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HPLC色谱图。
[0027]图13描绘了在25℃(上图)和37℃(下图)比较各种huPTH制剂的CEX
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HPLC色谱图。
[0028]图14描绘了在4℃比较各种huPTH制剂的CEX
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HPLC色谱图。
[0029]图15描绘了在25℃(上图)和37℃(下图)比较各种huPTH制剂的RP
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HPLC色谱图。
[0030]图16描绘了在4℃比较各种huPTH制剂的RP
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HPLC色谱图。
[0031]图17描绘了在25℃(上图)和37℃(下图)比较各种huPTH制剂的SEC
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HPLC色谱图。
[0032]图18描绘了在4℃比较各种huPTH制剂的SEC
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HPLC色谱图。
[0033]图19描绘了在25℃(上图)和37℃(下图)比较各种huPTH制剂的CEX
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HPLC色谱图。
[0034]图20描绘了在4℃比较各种huPTH制剂的CEX
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HPLC色谱图。
[0035]图21描绘了评价吐温20对比吐温80在37℃对huPTH制剂的影响的RP
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HPLC色谱图。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种水性药物制剂，所述水性药物制剂包含：(a)治疗有效量的人类甲状旁腺激素(PTH)；(b)维持3至6的溶液pH范围的缓冲剂；(c)有效量的一种或更多种稳定剂；(d)张力调节剂；和(e)余量为水，其中所述溶液是无菌的，并且能即用于胃肠外施用至人类患者。2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述一种或更多种稳定剂选自由以下组成的组：糖、盐、表面活性剂、蛋白、离液剂、脂质和氨基酸。3.根据权利要求2所述的制剂，其中所述一种或更多种稳定剂是选自由以下组成的组的多元醇：甘露醇、甘氨酸、甘油、山梨醇、肌醇和多羟基醇以及丙二醇，或它们的混合物。4.根据权利要求2所述的制剂，其中所述一种或更多种稳定剂是选自由以下组成的组的非离子表面活性剂：聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60和聚山梨醇酯80。5.根据权利要求2所述的制剂，其中所述一种或更多种稳定剂是选自由以下组成的组的氨基酸：甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苏氨酸、色氨酸、赖氨酸、羟基赖氨酸、组氨酸、精氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸氨基酸，以及它们的衍生物。6.根据权利要求5所述的制剂，其中所述氨基酸是L
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甲硫氨酸。7.根据权利要求2所述的制剂，其中所述一...

【专利技术属性】
技术研发人员：王欢，石磊，李晓雯，张林红，郭香，杨春，李天胜，
申请(专利权)人：四川泸州步长生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：