本发明专利技术提供了一种新型肾上腺髓质素类似物，其保持了作为母体化合物的肾上腺髓质素的药理作用，并且在给药于对象时表现出较高的生物学稳定性。本发明专利技术的一方面，涉及一种化合物或其盐、或者它们的溶剂化物，所述化合物为选自于下述组中的肽：(a)由SEQ ID NO:3的氨基酸序列组成的肽中，1至3个氨基酸残基被取代或缺失的肽；(b)在(a)的肽中，4位的半胱氨酸残基和9位的半胱氨酸残基形成二硫键的肽；(c)在(b)的肽中，所述二硫键被亚乙基取代的肽；(d)在(a)～(c)的任一个肽中，1至3个氨基酸残基被缺失或添加的肽；(e)在(a)～(d)的任一个肽中，C末端酰胺化的肽；以及(f)在(a)～(d)的任一个肽中，在C末端添加甘氨酸残基的肽。本发明专利技术的另一方面，涉及所述化合物等的制备方法、以及含有所述化合物等作为有效成分的药物、和用于预防或治疗的药剂。防或治疗的药剂。防或治疗的药剂。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】pheochromocytoma.Biochem Biophys Res Commun，1993年4月30日，第192(2)卷，553
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技术实现思路
[0017]专利技术所要解决的问题
[0018]如上所述，为了从提高机体内可持续性的观点来改善肾上腺髓质素的药代动力学性质，开发了各种肾上腺髓质素衍生物。但是，已知的肾上腺髓质素衍生物与作为母体化合物的肾上腺髓质素相比，存在对肾上腺髓质素受体的结合亲和力下降的问题。由于肾上腺髓质素或其衍生物的药理作用，是通过这些化合物与肾上腺髓质素受体相结合来表达的，因此，肾上腺髓质素衍生物的结合亲和力比肾上腺髓质素低，其药理作用可能也比肾上腺髓质素降低。
[0019]因此，本专利技术的目的旨在提供一种能够保持母体化合物肾上腺髓质素的药理作用并且给药于对象时显示出较高生物学稳定性的新型肾上腺髓质素类似物。
[0020]解决问题的技术方案
[0021]本专利技术人等研究了各种解决上述问题的技术方案。本专利技术人等开发了一种新型肾上腺髓质素类似物，是根据血液中肾上腺髓质素的分解产物的结构，将具有与天然型人肾上腺髓质素的13～52位的氨基酸序列相同的氨基酸序列的肽经过取代或缺失一部分氨基酸残基而得到的。本专利技术人发现，该新型肾上腺髓质素类似物，能够在保持与母体化合物肾上腺髓质素实质等同的药理作用的同时，相较于肾上腺髓质素、具有例如在生物学稳定性方面显著优异的药代动力学性质。本专利技术人基于上述见解完成了本专利技术。
[0022]本专利技术包括以下方面和实施方式：
[0023](1)一种化合物或其盐、或者它们的溶剂化物，所述化合物为选自于下述组中的肽：
[0024](a)由SEQ ID NO:3的氨基酸序列组成的肽中，1至3个氨基酸残基被取代或缺失的肽；
[0025](b)在(a)的肽中，4位的半胱氨酸残基和9位的半胱氨酸残基形成二
[0026]硫键的肽；
[0027](c)在(b)的肽中，所述二硫键被亚乙基取代的肽；
[0028](d)在(a)～(c)的任一个肽中，1至3个氨基酸残基被缺失或添加的肽；
[0029](e)在(a)～(d)的任一个肽中，C末端酰胺化的肽；以及
[0030](f)在(a)～(d)的任一个肽中，在C末端添加甘氨酸残基的肽。
[0031](2)实施方式(1)所述的化合物或其盐、或者它们的溶剂化物中，所述肽选自于下述组中的肽：
[0032](a)由SEQ ID NO:3的氨基酸序列组成的肽中，1至3个氨基酸残基被取
[0033]代或缺失的肽；
[0034](b)在(a)的肽中，4位的半胱氨酸残基和9位的半胱氨酸残基形成二
[0035]硫键的肽；
[0036](d)在(a)或(b)的肽中，1至3个氨基酸残基被缺失或添加的肽；
[0037](e)在(a)、(b)或(d)的肽中，C末端酰胺化的肽；以及
[0038](f)在(a)、(b)或(d)的肽中，在C末端添加甘氨酸残基的肽。
[0039](3)实施方式(1)或(2)所述的化合物或其盐、或者它们的溶剂化物中，所述(a)的肽的1个氨基酸被取代或缺失。
[0040](4)实施方式(3)所述的化合物或其盐、或者它们的溶剂化物中，所述(a)的肽的32或33位的氨基酸残基被取代或缺失。
[0041](5)实施方式(1)至(4)任一项所述的化合物或其盐、或者它们的溶剂化物中，所述(a)的肽是由SEQ ID NO:4至11的任一氨基酸序列所组成的肽。
[0042](6)实施方式(1)至(5)任一项所述的化合物或其盐、或者它们的溶剂化物中，所述化合物是由SEQ ID NO:4至11的任一氨基酸序列组成的、C末端酰胺化、且4位的半胱氨酸残基和9位的半胱氨酸残基形成二硫键的肽。
[0043](7)一种制备实施方式(1)至(6)任一项所述的化合物或其盐、或者它们的溶剂化物的方法，所述制备方法包括肽链合成步骤，该合成步骤通过固相体系或液相体系的肽合成，来合成具有实施方式(1)至(6)任一项所述的化合物的氨基酸序列的肽链。
[0044](8)一种药物，其含有实施方式(1)至(6)任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者它们的药学上可接受的溶剂化物作为有效成分。
[0045](9)实施方式(8)所述的药物，用于预防或治疗心力衰竭、急性心肌梗塞、心律失常、心房颤动、肺动脉高压、周围血管疾病、脑梗、痴呆、炎症性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠贝赫切特病、糖尿病、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、肺纤维化、败血症、败血性休克或病毒性感染。
[0046](10)一种预防或治疗心力衰竭、急性心肌梗塞、心律失常、心房颤动、肺动脉高压、周围血管疾病、脑梗、痴呆、炎症性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠贝赫切特病、糖尿病、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、肺纤维化、败血症、败血性休克或病毒性感染的药剂，其含有实施方式(1)至(6)任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者它们的药学上可接受的溶剂化物作为有效成分。
[0047](11)一种药物组合物，其含有实施方式(1)至(6)任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者它们的药学上可接受的溶剂化物、和一种以上药学上可接受的载体。
[0048](12)实施方式(11)所述的药物组合物，用于预防或治疗心力衰竭、急性心肌梗塞、心律失常、心房颤动、肺动脉高压、周围血管疾病、脑梗、痴呆、炎症性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠贝赫切特病、糖尿病、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、肺纤维化、败血症、败血性休克或病毒性感染。
[0049](13)一种预防或治疗症状、疾病和/或障碍的方法，该方法包括向需要预防或治疗所诉一种以上的症状、疾病和/或障碍的对象、给予有效剂量的上述实施方式(1)至(6)任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者它们的药学上可接受的溶剂化物，所述一种以上的症状、疾病和/或障碍选自下组：循环系统疾病、脑与神经疾病、消化系统疾病、
[0050]内分泌代谢疾病、呼吸系统疾病和其他疾病。
[0051](14)根据实施方式(13)所述的方法，其中，所述一种以上的症状、疾病和/或障碍是心力衰竭、急性心肌梗塞、心律失常、心房颤动、肺动脉高压、周围血管疾病、脑梗、痴呆、炎症性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠贝赫切特病、糖尿病、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、肺纤维化、败血症、败血性休克或病毒性感染。
[0052](15)实施方式(1)至(6)任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或者它们的药学上可接受的溶剂化物，用于预防或治疗一种以上的症状、疾病和/或障碍。
[0053](16)根据实施方式(15)所述用途的化合物或其药学上可接受的盐、或者它们的药学上可接受的溶剂化物，其中，所述一种以上的症状、疾病和/或障碍是心力衰竭、急性心肌梗塞、心律失常、心房颤动、肺动脉高压、周围血管疾病、脑梗、痴呆、炎症性本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种化合物或其盐、或者它们的溶剂化物，其特征在于，所述化合物为选自于下述组中的肽：(a)由SEQ ID NO:3的氨基酸序列组成的肽中，1至3个氨基酸残基被取代或缺失的肽；(b)在(a)的肽中，4位的半胱氨酸残基和9位的半胱氨酸残基形成二硫键的肽；(c)在(b)的肽中，所述二硫键被亚乙基取代的肽；(d)在(a)～(c)的任一个肽中，1至3个氨基酸残基被缺失或添加的肽；(e)在(a)～(d)的任一个肽中，C末端酰胺化的肽；以及(f)在(a)～(d)的任一个肽中，在C末端添加甘氨酸残基的肽。2.根据权利要求1所述的化合物或其盐、或者它们的溶剂化物，其特征在于，所述肽选自于下述组中的肽：(a)由SEQ ID NO:3的氨基酸序列组成的肽中，1至3个氨基酸残基被取代或缺失的肽；(b)在(a)的肽中，4位的半胱氨酸残基和9位的半胱氨酸残基形成二硫键的肽；(d)在(a)或(b)的肽中，1至3个氨基酸残基被缺失或添加的肽；(e)在(a)、(b)或(d)的肽中，C末端酰胺化的肽；以及(f)在(a)、(b)或(d)的肽中，在C末端添加甘氨酸残基的肽。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其盐、或者它们的溶剂化物，其特征在于，所述(a)的肽的1个氨基酸被取代或缺失。4.根据权利要求3所述的化合物或其盐、或者它们的溶剂化物，其特征在于，所述(a)的肽的32或33位的氨基酸残基被取代或缺失。5.根据权利要求1至4任一项所述的化合物或其盐、或者它们的溶剂化物，其特征在于，所述(...
【专利技术属性】
技术研发人员：北村和雄，
申请(专利权)人：国立大学法人宫崎大学，
类型：发明
国别省市：
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