长效肾上腺髓质素衍生物制造技术

本申请涉及长效肾上腺髓质素衍生物。本发明专利技术提供一种长时间持续作用的新型肾上腺髓质素衍生物，其能够维持肾上腺髓质素的药理作用并实质性抑制不良副作用。作为一个例示性实施方式，本发明专利技术涉及一种由式(I)表示的化合物或其盐，或者它们的水合物：A

Long acting adrenomedullin derivatives

【技术实现步骤摘要】
长效肾上腺髓质素衍生物
[0001]本申请是申请日为2016年09月16日，申请号为201680053494.7，专利技术名称为“长效肾上腺髓质素衍生物”的申请的分案申请。


[0002]本专利技术涉及一种长效肾上腺髓质素衍生物。

技术介绍

[0003]肾上腺髓质素(adrenomedullin，下文中也记载为“AM”)是在1993年从嗜铬细胞瘤组织分离和鉴定的生物活性肽(非专利文献1)。发现之初，已证实AM能够发挥很强的扩张血管的降压作用。例如，专利文献1记载了具有降血压作用的包含人AM氨基酸序列的肽。
[0004]通过随后的研究表明，AM能够发挥心血管保护作用、抗炎症作用、血管生成作用及促进组织修复作用等多种药理作用。此外，为了将AM的药理作用应用在疾病治疗中，对于各种疾病患者进行了AM的给药研究。其中，AM作为炎症性肠病、肺动脉高压症、周围血管疾病或急性心肌梗塞的治疗药的有用性受到期待。
[0005]例如，专利文献2记载了一种含有以下物质作为有效成分的非细菌性的炎症性肠病的预防或治疗剂：具有抑制非细菌性炎症的活性的肾上腺髓质素或其衍生物，或者是具有抑制非细菌性炎症的活性的它们的盐。
[0006]专利文献3记载了一种预防或治疗方法，其是对需要预防或治疗的难以使用类固醇制剂、免疫抑制剂或生物制剂或使用效果不明显的炎症性肠病的患者进行所述炎症性肠病的预防或治疗的方法，所述方法包括对所述患者给予有效量的肾上腺髓质素、具有抑制炎症活性的其修饰物或者具有抑制炎症活性的所述肾上腺髓质素或所述修饰物的盐。
[0007]另外，从对AM的构效关系研究，进展到确定了有助于AM生物活性的必需序列(非专利文献2～9)。
[0008]已知通常肽由于在体内(例如血液中)的代谢反应而导致体内的半衰期较短。因此，当把肽用作药物的有效成分时，通过将其他基团与该肽连接而成的肽衍生物的形式，有时能够延长体内的半衰期，改善药物动力学。
[0009]例如，专利文献4记载了一种在生物学上具有活性的垂体中间叶激素(intermedin)肽或肾上腺髓质素肽，其特征在于，具有超过1.5小时的血清半衰期。该文献记载了通过酰胺键连接烷基和肽部分。
[0010]专利文献5记载了一种通过AM的Tyr1的酚羟基与聚乙二醇(以下也记作“PEG”)基连接而成的AM衍生物。
[0011]专利文献6记载了一种使PEG
‑
醛与肽的游离氨基反应，肽的游离氨基与PEG基连接而成的肽衍生物的制造方法。该文献记载了AM作为所述肽。
[0012]非专利文献10记载了一种通过酰胺键连接AM N末端的α氨基与PEG基而成的AM衍生物。该文献记载了连接PEG基而成的AM衍生物的血液中的半衰期得到延长。
[0013]现有技术文献
adrenomedullin.European Journal of Pharmacology，2015年，第764卷，140
‑
148页

技术实现思路

[0033]专利技术所要解决的问题
[0034]如上所述，为了从提高体内持续性的观点出发来改善AM的药物动力学，已知有将AM与PEG基这样的其他基团连接而成的AM衍生物。但是，已知的AM衍生物存在有改进的余地。例如，当连接如AM这种较小的肽和PEG基这种较大的基团时，取决于PEG基的分子量并作为结果得到的AM衍生物的各种性质可能会变化很大。此外，如专利文献4、5和非专利文献10所述，当肽部分与其他基团通过如酰胺键或酯键这样的能因生物反应而断裂的化学键连接时，给药后在较短时间内该化学键可能断裂。此外，当如专利文献5所述的AM衍生物那样，AM的氨基酸残基的侧链与其他基团连接时，AM部分的构象会发生变化，与识别AM的AM受体的亲和性可能会下降。这种情况下，作为结果得到的AM衍生物，其作为AM的药理作用可能会降低。
[0035]除了心血管保护作用、抗炎症作用、血管生成作用和促进组织修复作用等药理作用外，AM还具有很强的扩张血管作用。因此，当向对象给药AM或AM衍生物时，由于很强的扩张血管作用，可能引起如血压下降过度这样的不良副作用。尤其是在希望表现出除了扩张血管作用之外的药理作用而使用AM或AM衍生物的情况下，这种副作用的产生会成为问题。
[0036]因此，本专利技术的目的在于提供一种能够维持肾上腺髓质素的药理作用并实质性抑制不良副作用的长时间持续作用的新型肾上腺髓质素衍生物。
[0037]解决问题的技术方案
[0038]本专利技术人研究了各种用于解决上述问题的技术方案。本专利技术人发现通过亚甲基或尿烷基连接肾上腺髓质素的N末端的α氨基和具有特定分子量的PEG基，由此可以保持与肾上腺髓质素同等程度的生物活性，与肾上腺髓质素相比可以延长血液中的半衰期。此外，还发现具有上述特征的新型肾上腺髓质素衍生物能够实质性抑制如血压下降过度这样的不良副作用。本专利技术人基于上述见解完成了本专利技术。
[0039]即，本专利技术的要旨如下。
[0040](1)一种由式(I)表示的化合物或其盐，或者它们的水合物：
[0041]A
‑
CH2‑
B
ꢀꢀꢀ
(I)，
[0042]式(I)中，A为含有1个以上聚乙二醇基的修饰基团，B为由肾上腺髓质素或具有肾上腺髓质素活性的其修饰物衍生的肽部分，
[0043]其中，肽部分B通过其N末端α氨基的氮原子与亚甲基的碳原子共价结合来与剩余部分连接。
[0044](2)根据上述实施方式(1)所述的化合物，其中，A为由下述式(II)表示的修饰基团：
[0045][化1][0046][0047]式(II)中，a为1以上的整数，m为1以上的整数，
[0048]L1为m+1价的直链状或支链状的连接基团，当L1为多个时，这些多个L1可以彼此相同或不同，
[0049]L2和L2’
彼此独立地为化学键或二价连接基团，当L2’
为多个时，这些多个L2’
可以彼此相同或不同；
[0050]M1为由式(III)表示的聚乙二醇基，当M1为多个时，这些多个M1可以彼此相同或不同：
[0051]#
‑
(CH2CH2O)
n
‑
**
ꢀꢀꢀ
(III)，
[0052]式(III)中，n为1以上的整数，**为与L1的结合位置，#为与O或L2’
的结合位置，
[0053]M2为化学键或由式(III)表示的聚乙二醇基，当M2为多个时，这些多个M2可以彼此相同或不同；
[0054]R1为氢、取代或非取代的C1～C
20
烷基、取代或非取代的C2～C
20
烯基、取代或非取代的C2～C
20
炔基、取代或非取代的C3～C
20
环烷基、取代或非取代的C4～C
20
环烯基、取代或非取代的C4～C
20
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种由式(X)表示的化合物或其盐，或者它们的水合物：A
’‑
CO
‑
B
ꢀꢀꢀꢀ
(X)，式(X)中，A
’
为含有1个以上聚乙二醇基的修饰基团，B为由肾上腺髓质素或具有肾上腺髓质素活性的其修饰物衍生的肽部分，其中，肽部分B通过其N末端α氨基的氮原子与羰基的碳原子共价结合来与剩余部分连接；A
’
为由下述式(XI)、(XI
’
)或(XII)表示的修饰基团：R1‑
O
‑
M1‑
*
ꢀꢀꢀ
(XI)式(XI)、(XI
’
)或(XII)中，a为1以上的整数；M1为由式(III)表示的聚乙二醇基：
#
‑
(CH2CH2O)
n
‑
**
ꢀꢀꢀꢀ
(III)，式(III)中，n为1以上的整数，**为与*的结合位置，#为与O的结合位置；M3、M3’
和M
3”彼此独立地为化学键或由式(III)表示的聚乙二醇基，当M3、M3’
和M
3”为多个时，这些多个M3、M3’
和M
3”可以彼此相同或不同，且M3、M3’
和M
3”中的至少一个为由式(III)表示的聚乙二醇基：
#
‑
(CH2CH2O)
n
‑
**
ꢀꢀꢀꢀ
(III)，式(III)中，n为1以上的整数，**为与R3、R3’
或CH的结合位置，#为与O的结合位置；R1和R1’
彼此独立地为氢、取代或非取代的C1～C
20
烷基、取代或非取代的C2～C
20
烯基、取代或非取代的C2～C
20
炔基、取代或非取代的C3～C
20
环烷基、取代或非取代的C4～C
20
环烯基、取代或非取代的C4～C
20
环炔基、取代或非取代的3～6元杂环烷基、取代或非取代的C7～C
20
环烷基烷基、取代或非取代的3～6元杂环烷基
‑
C1～C
20
烷基、取代或非取代的C4～C
20
芳基、取代或非取代的C5～C
20
芳烷基、取代或非取代的5～15元杂芳基或者取代或非取代的5～15元杂芳基
‑
C1～C
20
烷基或者取代或非取代的酰基；R2为化学键、取代或非取代的C1～C
20
亚烷基、取代或非取代的C2～C
20
亚烯基、取代或非取代的C2～C
20
亚炔基、取代或非取代的C3～C
20
亚环烷基、取代或非取代的C4～C
20
亚环烯基、取代或非取代的C4～C
20
亚环炔基、取代或非取代的3～6元亚杂环烷基、取代或非取代的C7～C
20
环烷基亚烷基、取代或非取代的3～6元杂环烷基
‑
C1～C
20
亚烷基、取代或非取代的C4～C
20
亚芳基、取代或非取代的C5～C
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芳基亚烷基、取代或非取代的5～15元亚杂芳基或者取代或非取代的5～15元杂芳基
‑
C1～C
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亚烷基(所述基团也可以包含1个以上的杂原子、酰胺基(
‑
CO
‑
NH
‑
)、酯基(
‑
CO
‑
O
‑
)或尿烷基(
‑
O
‑
CO
‑
NH
‑
))、酰胺基(
‑
CO
‑
NH
‑
)、酯基(
‑
CO
‑
O
‑
)或尿烷基(
‑
O
‑
CO
‑
NH
‑
)；
R3、R3’
和R
3”彼此独立地为化学键、取代或非取代的C1～C
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亚烷基、取代或非取代的C2～C
20
亚烯基、取代或非取代的C2～C
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亚炔基、取代或非取代的C3～C
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亚环烷基、取代或非取代的C4～C
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亚环烯基、取代或非取代的C4～C
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亚环炔基、取代或非取代的3～6元亚杂环烷基、取代或非取代的C7～C
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环烷基亚烷基、取代或非取代的3～6元杂环烷基
‑
C1～C
20
亚烷基、取代或非取代的C4～C
20
亚芳基、取代或非取代的C5～C
20
芳基亚烷基、取代或非取代的5～15元亚杂芳基或者取代或非取代的5～15元杂芳基
‑
C1～C
20
亚烷基(所述基团也可以包含1个以上的杂原子、酰胺基(
‑
CO
‑
NH
‑
)、酯基(
‑
CO
‑
O
‑
)或尿烷基(
‑
O
‑
CO
‑
NH
...

【专利技术属性】
技术研发人员：北村和雄，山崎基生，
申请(专利权)人：国立大学法人宫崎大学，
类型：发明
国别省市：