一种长效GLP-1拮抗剂制造技术

本发明专利技术涉及医药合成领域，公开了一种长效GLP

【技术实现步骤摘要】
一种长效GLP-1拮抗剂


[0001]本专利技术涉及药物
，尤其涉及一种长效GLP-1拮抗剂。

技术介绍

[0002]胰岛素是机体所分泌用于控制高血糖的主要生理激素，胰岛素分泌的异常增加可导致严重的低血糖症，该病可导致严重的并发症，包括癫痫发作、脑损伤和昏迷。胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是一种胃肠道激素，在餐后从肠道L细胞释放出来。GLP-1结合至胰腺β细胞上的GLP-1受体并增加胰岛素的释放。在术后低血糖症患者中，GLP-1介导的胰岛素分泌被功能失调地放大。
[0003]在美国，每年大约有15-20万人会进行减肥外科手术，同时欧盟也有10万多例。据估计，在美国和欧盟分别有3万和2.5万例术后低血糖症患者。随着治疗肥胖及相关并发症的减肥外科手术数量的增加，经历术后低血糖症的患者人数也在增加，其症状通常发生在术后一年或多年后。术后低血糖症在不同的患者身上会出现不同程度的疾病变化，重度低血糖会导致神经低血糖症(精神状态改变、意识丧失、癫痫发作、昏迷)，并且无法通过调整饮食对其进项改善。重度术后低血糖症严重影响患者的生活质量。目前还没有被批准治疗术后低血糖症的方法。
[0004]Avexitide是一种31个氨基酸的肽，选择性地靶向和阻断GLP-1受体，使胰岛素分泌正常化，从而减少餐后低血糖，是一种术后低血糖症的新型治疗方法。胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是回肠内分泌细胞分泌的一种脑肠肽，GLP-1结合至胰腺β细胞上的GLP-1受体并增加胰岛素的释放。在术后低血糖症患者中，GLP-1介导的胰岛素分泌被功能失调地放大。
[0005]由于Avexitide在体内半衰期短，患者每天需要大剂量用药，患者顺应性差，临床费用高。本专利技术的目的就是为患者提供长效的GLP-1拮抗剂，减少给药频率，降低患者费用。

技术实现思路

[0006]有鉴于此，本专利技术要解决的技术问题在于提供一种长效GLP-1拮抗剂，其半衰期可达9.2h。
[0007]本专利技术提供了式II所示的保护基；
[0008]-AA1-AA2(R1)-AA3(R2)-AA4
[0009]结构II
[0010]其中，AA1为PEG
m1
(CH2)
m2
CO-，或为不存在；
[0011]m1为1至10的整数；
[0012]m2为1至5的整数；
[0013]AA2不存在时，AA3为Cys；
[0014]AA3不存在时，AA2为Lys，或为Dah，或为Orn，或为Dab，或为Dap；
[0015]AA4为NH2，或为OH；
[0016]R1为丁二酸胆固醇单酯，或为2-胆固醇乙酸，或为2-胆固醇丙酸，或为3-胆固醇丙
酸，或2-胆固醇丁酸，或为2-胆固醇异丁酸，或为3-胆固醇丁酸，或为3-胆固醇异丁酸，4-胆固醇丁酸，或为2-胆固醇戊酸，或为2-胆固醇异戊酸，或为3-胆固醇戊酸，或为5-胆固醇戊酸，或为2-胆固醇己酸，或为6-胆固醇己酸，或为2-胆固醇庚酸，或为7-胆固醇庚酸，或为2-胆固醇辛酸，或为8-胆固醇辛酸，或为HO2C(CH2)n1CO-(γGlu)n2-(PEGn3(CH2)n4CO)n5-；
[0017]其中：n1为10至20的整数；
[0018]n2为1至5的整数；
[0019]n3为1至30的整数；
[0020]n4为1至5的整数；
[0021]n5为1至5的整数。
[0022]R2为2-乙酸胆固醇酯，或为2-丙酸胆固醇酯，或为3-丙酸胆固醇酯，2-丁酸胆固醇酯，或为2-异丁酸胆固醇酯，或为3-胆固醇丁酸胆固醇酯，或为3-异丁酸胆固醇酯，4-丁酸胆固醇酯，或为2-戊酸胆固醇酯，或为2-异戊酸胆固醇酯，或为3-戊酸胆固醇酯，或为5-戊酸胆固醇酯，或为2-己酸胆固醇酯，或为6-己酸胆固醇酯，或为2-庚酸胆固醇酯，或为7-庚酸胆固醇酯，或为2-辛酸胆固醇酯，或为8-辛酸胆固醇酯。
[0023]一些实施例中，式II所示保护基为-Lys(AEEA-AEEA-γGlu-十八烷二酸)-NH2、-Lys(PEG5CH2CO-γGlu-十八烷二酸)-NH2、-Cys(2-乙酸胆固醇酯)-NH2、-Lys(丁二酸胆固醇单酯)-NH2、-AEEA-Lys(丁二酸胆固醇单酯)-NH2或-PEG5CH2CO-Lys(丁二酸胆固醇单酯)-NH2。
[0024]式II所示保护基在延长Avexitide的半衰期中的应用。
[0025]式II所示保护基连接在Avexitide的C端。
[0026]本专利技术还提供了一种长效GLP-1拮抗剂，其如结构I所示：
[0027]Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-[0028]Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-[0029]Pro-Pro-Pro-Ser-AA1-AA2(R1)-AA3(R2)-AA4
[0030]结构I
[0031]结构I中的AA1为PEG
m1
(CH2)
m2
CO-，或为不存在；
[0032]其中：m1为1至10的整数；
[0033]m2为1至5的整数；
[0034]结构I中的AA2不存在时，AA3为Cys；
[0035]结构I中的AA3不存在时，AA2为Lys，或为Dah，或为Orn，或为Dab，或为Dap；
[0036]结构I中的AA4为NH2，或为OH；
[0037]结构I中的R1为丁二酸胆固醇单酯，或为2-胆固醇乙酸，或为2-胆固醇丙酸，或为3-胆固醇丙酸，或2-胆固醇丁酸，或为2-胆固醇异丁酸，或为3-胆固醇丁酸，或为3-胆固醇异丁酸，4-胆固醇丁酸，或为2-胆固醇戊酸，或为2-胆固醇异戊酸，或为3-胆固醇戊酸，或为5-胆固醇戊酸，或为2-胆固醇己酸，或为6-胆固醇己酸，或为2-胆固醇庚酸，或为7-胆固醇庚酸，或为2-胆固醇辛酸，或为8-胆固醇辛酸，或为
[0038]HO2C(CH2)n1CO-(γGlu)n2-(PEGn3(CH2)n4CO)n5-；
[0039]其中：n1为10至20的整数；
[0040]n2为1至5的整数；
[0041]n3为1至30的整数；
[0042]n4为1至5的整数；
[0043]n5为1至5的整数。
[0044]结构I中的R2为2-乙酸胆固醇酯，或为2-丙酸胆固醇酯，或为3-丙酸胆固醇酯，2-丁酸胆固醇酯，或为2-异丁酸胆固醇酯，或为3-胆固醇丁酸胆固醇酯，或为3-异丁酸胆固醇酯，4-丁酸胆固醇酯，或为2-戊酸胆固醇酯，或为2-异戊酸胆固醇酯，或为3-戊酸胆固醇酯，或为5-戊酸胆固醇酯，或为2-己酸胆固醇酯，或为6-己酸胆固醇酯，或为2-庚酸胆固醇酯，或为7-庚酸胆固醇酯，或为2-辛酸胆固醇酯，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.具有结构式Ⅰ的长效GLP-1拮抗剂：Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-AA1-AA2(R1)-AA3(R2)-AA4结构I结构I中的AA1为PEG
m1
(CH2)
m2
CO-，或为不存在；其中：m1为1至10的整数；m2为1至5的整数；结构I中的AA2不存在时，AA3为Cys；结构I中的AA3不存在时，AA2为Lys，或为Dah，或为Orn，或为Dab，或为Dap；结构I中的AA4为NH2，或为OH；结构I中的R1为丁二酸胆固醇单酯，或为2-胆固醇乙酸，或为2-胆固醇丙酸，或为3-胆固醇丙酸，或2-胆固醇丁酸，或为2-胆固醇异丁酸，或为3-胆固醇丁酸，或为3-胆固醇异丁酸，4-胆固醇丁酸，或为2-胆固醇戊酸，或为2-胆固醇异戊酸，或为3-胆固醇戊酸，或为5-胆固醇戊酸，或为2-胆固醇己酸，或为6-胆固醇己酸，或为2-胆固醇庚酸，或为7...

【专利技术属性】
技术研发人员：周述靓，王鹏，邓岚，潘文强，
申请(专利权)人：成都奥达生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：