一种S-δ-取代己内酰胺化学/酶串联一锅制备方法技术

本发明专利技术公开了一种S

【技术实现步骤摘要】
一种S
‑
δ
‑
取代己内酰胺化学/酶串联一锅制备方法


[0001]本专利技术属于手性内酰胺合成
，具体涉及一种S
‑
δ
‑
取代己内酰胺化学/酶串联一锅制备方法。

技术介绍

[0002]一直以来含氮杂环化合物诸如环半胺、内酰胺和环胺等，都是药物和天然生物碱等的重要骨架。手性内酰胺，特别是含有一个或两个毗邻环上氮原子的相邻立体中心的内酰胺更是许多具有生物活性的天然产物和药物的结构特征，例如：蛋白酶体抑制剂乳胞素，抗肿瘤药物马里佐米，抗抑郁药物咯利普兰和抗癫痫药物布瓦西坦等。
[0003]过去的几十年，国内外研究人员一直致力于开发δ
‑
取代手性内酰胺绿色高效的不对称制备方法。通常，δ
‑
取代内酰胺的不对称合成有两个途径：化学法与生物法。化学法大多基于不对称迈克尔加成反应构筑δ
‑
取代内酰胺的手性。此外，不对称氢化也是合成手性内酰胺的重要方法。例如，2018年南方科技大学的张绪穆课题组就报道了一种铑(Rh)配合物催化α,β
‑
不饱和内酰胺不对称加氢反应制备手性内酰胺的方法；2020年南方科技大学的殷勤课题组也开发了一种钌(Ru)配合物催化酮酸/酯的不对还原性胺化后分子内环化制备手性内酰胺的方法。
[0004]总体而言，化学法制备δ
‑
取代手性内酰胺仍然具有反应步骤繁杂、过渡金属催化剂昂贵以及底物范围狭窄等诸多局限。鉴于此，生物催化以其绿色环保、高度立体选择专一性逐渐代替化学法成为合成手性内酰胺的重要替代方法。

技术实现思路

[0005]针对现有技术中存在的上述问题，本专利技术的目的在于提供一种S
‑
δ
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取代己内酰胺化学/酶串联一锅制备方法。
[0006]为达到上述目的，提出以下技术方案：
[0007]一种S
‑
δ
‑
取代己内酰胺化学/酶串联一锅制备方法，包括如下步骤：式(2)所示的1
‑
取代高烯丙基胺类化合物和式(3)所示的丙烯酸酯类化合物于反应溶剂中在酶制剂和钯(Pd/C或Pd/BaSO4)协同催化下进行动态动力学拆分反应，得到式(4)所示的中间产物，中间产物在Grubbs试剂的催化下发生分子内烯烃复分解反应，最终生成式(1)所示的S
‑
δ
‑
取代己内酰胺，反应式如下：
[0008][0009]式中，取代基R为苯基、卤代苯基或C2
‑
C12烷基，取代基R1为C1
‑
C3烷基。
[0010]进一步地，式(3)所示的丙烯酸酯类化合物为丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯或丙烯酸异
丙酯。
[0011]进一步地，式(2)所示的1
‑
取代高烯丙基胺类化合物和式(3)所示的丙烯酸酯类化合物的投料摩尔比为1.1
‑
1.5:1.0。
[0012]进一步地，蛋白酶为碱性蛋白酶或枯草杆菌蛋白酶，其处理过程为：将0.1M，pH＝7的磷酸盐缓冲液加热，然后加入正辛基
‑
β
‑
D
‑
吡喃葡萄糖苷和甲基
‑
β
‑
环糊精，搅拌，溶解，并加入碱性蛋白酶或枯草杆菌蛋白酶液体提取物，在液氮冷却下迅速降温并冷冻干燥。
[0013]进一步地，所述的反应溶剂为取代苯类溶剂，优选为甲苯或乙苯。
[0014]进一步地，动态动力学拆分反应的反应时间为24
‑
72小时，反应温度为40
‑
60℃。
[0015]进一步地，Grubbs试剂为第一代Grubbs催化剂或第二代Grubbs催化剂。
[0016]进一步地，Grubbs试剂用量为式(3)所示的丙烯酸酯类化合物质量的5％
‑
25％，优选为10％。
[0017]进一步地，制备得到的S
‑
δ
‑
取代己内酰胺的光学纯度大于90％。
[0018]通过采用上述技术，与现有技术相比，本专利技术的有益效果如下：
[0019]1)本专利技术将酶促动态动力学拆分反应与分子内烯烃复分解反应相结合提出了一种全新的S
‑
δ
‑
取代己内酰胺的一锅法合成路线，该方法采用生物制剂酶催化剂，避免了使用现有技术常规复杂的贵金属催化剂，大大降低了制备成本，同时也避免了贵金属对环境的污染；其次，与传统的不对称催化相比，该方法反应条件温和，这有利于降低制备工艺的设备要求，提高了合成安全性和经济性；最后，该方法反应历程简单，通过一锅反应就可以获得单一构型S
‑
δ
‑
取代己内酰胺，具有非常高的原子经济性。
[0020]2)本专利技术在吸收酶促动态动力学拆分与烯烃复分解反应各自优点的基础上，以外消旋1
‑
取代高烯丙基胺为起始原料通过一锅法合成S
‑
δ
‑
取代己内酰胺，反应得到的S
‑
δ
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取代己内酰胺对映体过量值(ee值)均超过90％，同时产率在80％以上。
具体实施方式
[0021]下面结合具体实施例对本专利技术作进一步说明，但本专利技术的保护范围并不限于此。
[0022]实施例1
[0023][0024]1)在100mL烧瓶中，加入50mL磷酸盐缓冲液(0.1M,pH＝7)并加热到60℃，然后加入60mg正辛基
‑
β
‑
D
‑
吡喃葡萄糖苷和60mg甲基
‑
β
‑
环糊精，搅拌，溶解，取其中25mL溶液并加入500mg碱性蛋白酶液体提取物，混合物在液氮冷却下迅速降温，并在
‑
54℃条件下冷冻干燥20小时，得到822毫克的酶粉；
[0025]2)将1
‑
苯基高烯丙基胺(0.11mmol)、丙烯酸异丙酯(0.1mmol)溶解到5.0mL无水甲苯中作为反应液，然后将Pd碳(Pd/C)作为外消旋化试剂加入反应液(加入量为1
‑
苯基高烯丙基胺质量的5％)、酶催化剂(经过步骤1)处理后的碱性蛋白酶，加入量为1
‑
苯基高烯丙基胺质量的20％)至于透析袋中，封口后投入反应液，该反应液在40℃的反应条件下反应24h，然后加入第二代Grubbs催化剂(加入量为丙烯酸异丙酯质量的10％)，继续反应48h。
[0026]3)反应结束后将反应液过滤除去催化剂，然后减压蒸馏得到粗产物，粗产物经过柱色谱纯化，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝3:1(v/v)，得到最终产物，产率为80％(以1
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苯基高烯丙基胺计)，产物的ee值为93％。
[0027][0028]S
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δ
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种S
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δ
‑
取代己内酰胺化学/酶串联一锅制备方法，其特征在于包括如下步骤：式(2)所示的1
‑
取代高烯丙基胺类化合物和式(3)所示的丙烯酸酯类化合物于反应溶剂中在酶制剂和钯(负载在不同载体)协同催化下进行动态动力学拆分反应，得到式(4)所示的中间产物，中间产物在Grubbs试剂的催化下发生分子内烯烃复分解反应，最终生成式(1)所示的S
‑
δ
‑
取代己内酰胺，反应式如下：式中，取代基R为苯基、卤代苯基或C2
‑
C12烷基，取代基R1为C1
‑
C3烷基。2.如权利要求1所述的一种S
‑
δ
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取代己内酰胺化学/酶串联一锅制备方法，其特征在于式(3)所示的丙烯酸酯类化合物为丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯或丙烯酸异丙酯。3.如权利要求1或2所述的一种S
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δ
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取代己内酰胺化学/酶串联一锅制备方法，其特征在于式(2)所示的1
‑
取代高烯丙基胺类化合物和式(3)所示的丙烯酸酯类化合物的投料摩尔比为1.1
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1.5:1.0。4.如权利要求1所述的一种S
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δ
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取代己内酰胺化学/酶串联一锅制备方法，其特征在于蛋白酶为碱性蛋白酶或枯草杆菌蛋白酶，其处理过程为：将0.1M，pH＝7的磷酸盐缓冲液加热，然后加入正辛基
‑
β
...

【专利技术属性】
技术研发人员：屠美玲，李琰君，张建庭，贾继宁，杨阿三，程榕，郑燕萍，
申请(专利权)人：杭州开一化工技术有限公司，
类型：发明
国别省市：