一种蔗糖七硫酸酯盐的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种蔗糖七硫酸酯盐的合成方法，属于蔗糖七硫酸酯盐合成技术领域。本发明专利技术的制备方法包括以下步骤：将2

【技术实现步骤摘要】
一种蔗糖七硫酸酯盐的合成方法


[0001]本专利技术涉及蔗糖七硫酸酯盐合成
，尤其涉及一种蔗糖七硫酸酯盐的合成方法。

技术介绍

[0002]蔗糖八硫酸酯是以结构为C
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H
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O
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S8‑
R8的一组化合物，其中R可代表K，Na等金属元素，该化合物早期一直应用在治疗溃疡为主的药物，2015年脂质体行业又添了一个新的品种，随着伊立替康脂质体(商品名)在美国上市，蔗糖硫酸酯作为一个新型辅料进入药界同仁的眼帘。
[0003]1.作为脂质体载药的辅料
[0004]2010年黄微葳等一蔗糖八硫酸酯三乙胺梯度法制备的重酒石酸长春瑞滨脂质体包封率较高，方法可行。2014年王栋海等采用pH梯度法，硫酸铵梯度法和蔗糖八硫酸酯三乙胺(SOS
‑
TEA)梯度法，结合PEG外导入法，制备酒石酸长春瑞滨脂质体注射液，结果显示其在抗肿瘤细胞生长方面与传统酒石酸长春瑞滨注射液相比具有显著优势，毒性低。
[0005]2.作为类似生长因子活性药物使用物使用
[0006]1993年Xzhu等对其抗溃疡活性机理进行了研究，发现其作用机制类似于生长因子的作用。2001年janF等使用其对头颈部癌症放疗后缓解急性放射性皮肤和头颈癌患者粘膜反应。2002年BrianK.Yeh的进一步对蔗糖八硫酸酯的类似生长因子的作用机理进行深入研究。中国药典2020版1623页收载了硫糖铝(蔗糖八硫酸酯铝)作为用于胃和十二指肠溃疡的治疗。陈爽等采用蔗糖八硫酸酯银制备一种具有抗菌消炎的软膏。2017年M Smits等应用蔗糖八硫酸酯作为胃粘膜保护剂使用在儿童在治疗胃食管反流病上。
[0007]蔗糖八硫酸酯在工艺过程中的特定条件下会进行分解，其产生的杂质结构如式Ⅰ[0008][0009]其中R可代表K，Na等金属元素。为了开展蔗糖八硫酸酯的工艺研究和质量研究，提高辅料的质量可控性和安全性，研究人员首先需要获得足够量的杂质对照品。目前无商业
化对照品供应，且国内外文献及专利没有该杂质合成方法的报道，目前采用自身对照法，其定性定量的准确性欠佳。为了提高蔗糖八硫酸酯的质量，降低临床风险，需要对蔗糖八硫酸酯中的杂质进行研究和监控，严格控制蔗糖八硫酸酯中杂质的含量，因此提供一种能快速，简便，高效地得到杂质Ⅰ对照品的合成方法成为当务之急。

技术实现思路

[0010]本专利技术的目的在于提供一种蔗糖七硫酸酯盐的合成方法，以解决目前制备蔗糖八硫酸酯无法精准把控其纯度的技术问题。
[0011]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0012]本专利技术提供了一种蔗糖七硫酸酯盐的合成方法，包括以下步骤：
[0013]1)将2
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O
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蔗糖脂肪酸酯和三氧化硫复合物在催化剂的作用下进行硫酸酯化反应，得到反应液；
[0014]2)去除反应液中的溶剂层，通过无机碱水溶液调节溶液的pH至成盐，析出固体；
[0015]3)将固体和无机碱水溶液混合后进行水解反应，过滤后得到2
‑
O
‑
蔗糖七硫酸酯盐粗品；
[0016]4)将2
‑
O
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蔗糖七硫酸酯盐粗品在溶剂中结晶后真空干燥即得到纯化的2
‑
O
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蔗糖七硫酸酯盐。
[0017]进一步的，所述步骤1)中，2
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O
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蔗糖脂肪酸酯为2
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O
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蔗糖月桂酸酯、2
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O
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蔗糖肉豆蔻酸酯和2
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O
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蔗糖硬脂酸酯中的一种或多种；所述三氧化硫复合物包含三氧化硫吡啶和/或三氧化硫三乙胺。
[0018]进一步的，所述步骤1)中，催化剂为有机碱，所述有机碱包含三乙胺、吡啶、2
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甲基吡啶和2,6
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二甲基吡啶中的一种或多种；
[0019]所述2
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O
‑
蔗糖脂肪酸酯、三氧化硫复合物和催化剂的质量比为1：1～4：0.5～20。
[0020]进一步的，所述步骤1)中，硫酸酯化反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂包含吡啶、2
‑
甲基吡啶和2,6
‑
二甲基吡啶中的一种或多种；所述有机溶剂和2
‑
O
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蔗糖脂肪酸酯的体积质量比为10～60mL：1g。
[0021]进一步的，所述步骤1)中，硫酸酯化反应的温度为45～85℃，硫酸酯化反应的时间为2～4h。
[0022]进一步的，所述步骤2)和步骤3)中，无机碱水溶液独立的包含氢氧化钾水溶液和/或氢氧化钠水溶液；所述无机碱水溶液的体积浓度独立的为10～30％。
[0023]进一步的，所述步骤2)中，无机碱水溶液调节溶液的pH为8～11。
[0024]进一步的，所述步骤3)中，水解反应的温度为20～30℃，水解反应的时间为2～4h；所述过滤在0～30℃下进行。
[0025]进一步的，所述步骤4)中，溶剂包含水、无水乙醇、无水正丙醇、无水异丙醇和无水正丁醇中的至少两种，所述结晶的温度为0～30℃。
[0026]进一步的，所述2
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O
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蔗糖脂肪酸酯和步骤4)中溶剂的质量体积比为1g：5～7mL。
[0027]本专利技术的有益效果：
[0028]本专利技术反应路线短，能耗低，生产成本低，操作简单，适合工业化生产；本专利技术制备得到的蔗糖七硫酸酯盐纯度高、产品外观形态好，可作为杂质对照品用于蔗糖八硫酸酯辅
料和制剂的质量研究。
具体实施方式
[0029]本专利技术提供了一种蔗糖七硫酸酯盐的合成方法，包括以下步骤：
[0030]1)将2
‑
O
‑
蔗糖脂肪酸酯和三氧化硫复合物在催化剂的作用下进行硫酸酯化反应，得到反应液；
[0031]2)去除反应液中的溶剂层，通过无机碱水溶液调节溶液的pH至成盐，析出固体；
[0032]3)将固体和无机碱水溶液混合后进行水解反应，过滤后得到2
‑
O
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蔗糖七硫酸酯盐粗品；
[0033]4)将2
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O
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蔗糖七硫酸酯盐粗品在溶剂中结晶后真空干燥即得到纯化的2
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O
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蔗糖七硫酸酯盐。
[0034]在本专利技术中，所述步骤1)中，2
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O
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蔗糖脂肪酸酯为2
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O
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蔗糖月桂酸酯、2
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蔗糖肉豆蔻酸酯和2
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蔗糖硬脂酸酯中的一种或多种，优选为2
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O...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种蔗糖七硫酸酯盐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：1)将2
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O
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蔗糖脂肪酸酯和三氧化硫复合物在催化剂的作用下进行硫酸酯化反应，得到反应液；2)去除反应液中的溶剂层，通过无机碱水溶液调节溶液的pH至成盐，析出固体；3)将固体和无机碱水溶液混合后进行水解反应，过滤后得到2
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O
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蔗糖七硫酸酯盐粗品；4)将2
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蔗糖七硫酸酯盐粗品在溶剂中结晶后真空干燥即得到纯化的2
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O
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蔗糖七硫酸酯盐。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中，2
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O
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蔗糖脂肪酸酯为2
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O
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蔗糖月桂酸酯、2
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O
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蔗糖肉豆蔻酸酯和2
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O
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蔗糖硬脂酸酯中的一种或多种；所述三氧化硫复合物包含三氧化硫吡啶和/或三氧化硫三乙胺。3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤1)中，催化剂为有机碱，所述有机碱包含三乙胺、吡啶、2
‑
甲基吡啶和2,6
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二甲基吡啶中的一种或多种；所述2
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O
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【专利技术属性】
技术研发人员：甘莉，曹亮，章强，刘丰豪，崔莹莹，陈登科，李财进，王鑫，
申请(专利权)人：辅必成上海医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：