一种盐酸氟桂利嗪杂质及其制备方法技术

本发明专利技术涉及分析化学技术领域，具体公开了一种盐酸氟桂利嗪杂质及其制备方法。该盐酸利氟桂利嗪杂质的制备方法包括如下步骤：将盐酸氟桂利嗪制剂粉末使用甲醇和乙醇按照质量比为1～5:1混合的提取溶剂进行提取，获得提取物；然后对提取物进行精制提纯，获得纯度为90.0％的杂质成品，为盐酸氟桂利嗪制剂在长期存放过程中，药物质量的控制提供合格、廉价、易得的对照品。并且本申请所提供的盐酸氟桂利嗪杂质的制备方法简便可行，反应条件温和，对于长期储存过程中盐酸氟桂利嗪药物的用药安全以及对盐酸氟桂利嗪药物质量的控制具有重要的意义。的意义。的意义。

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸氟桂利嗪杂质及其制备方法


[0001]本专利技术涉及分析化学
，尤其涉及一种盐酸氟桂利嗪杂质及其制备方法。

技术介绍

[0002]盐酸氟桂利嗪是一种血管扩张类的药物，其化学名称为(E)
‑1‑
[双(4
‑
氟苯基)甲基]‑4‑
(2
‑
丙烯基
‑3‑
苯基)
‑
哌嗪二盐酸盐。主要用于典型或非典型偏头痛的预防治疗，以及由前庭功能紊乱引起的眩晕的对症治疗。
[0003]盐酸氟桂利嗪的脂溶性高，容易透过血脑屏障，并且对心脏收缩和传导无影响。一般情况下，盐酸氟桂利嗪制剂能够保存36个月，但是在盐酸氟桂利嗪制剂长期稳定性试验有关物质的检测过程中发现，在长期存放的盐酸氟桂利嗪制剂药物中包含西安杨森生产的盐酸氟桂利嗪胶囊参比制剂及自制制剂，均会出现一种新的各国药典均未收载的杂质，并且该杂质的含量超出了ICH指导原则0.2％的鉴定限。
[0004]杂质的含量过高，最终会影响盐酸氟桂利嗪的药物质量。为了对盐酸氟桂利嗪长期存放过程中产生的杂质进行分析，合理控制杂质的含量，并对盐酸氟利桂嗪进行有效的质量控制，有必要制备得到纯度较高的该杂质。现有文献中尚无盐酸氟桂利嗪杂质的制备方法。因此，提供一种简单可行、反应条件温和的制备方法，用以得到高纯度的盐酸氟桂利嗪杂质，对于长期储存过程中盐酸氟桂利嗪药物的用药安全以及对盐酸氟桂利嗪药物质量的控制具有重要的意义。

技术实现思路

[0005]鉴于此，本专利技术提供一种盐酸氟桂利嗪杂质及其制备方法，其制备方法操作简单、反应条件易于控制，对盐酸氟桂利嗪的质量控制具有重要意义。
[0006]为实现以上目的，本专利技术提供了如下技术方案：
[0007]一种盐酸氟桂利嗪杂质，其结构式如式1所示：
[0008][0009]以下本专利技术中盐酸氟桂利嗪杂质简称为杂质F。
[0010]本专利技术提供的盐酸氟桂利嗪杂质F，其提取方法简便，反应条件温和，所提取的杂
质F纯度较高，可以为盐酸氟桂利嗪制剂在长期存放过程中，药物质量的控制提供合格、廉价、易得的对照品，是研究盐酸氟桂利嗪制剂长期存放过程中杂质组成和质量控制的基础，并且可以完善盐酸氟桂利嗪药物的制备工艺，进一步完善盐酸氟桂利嗪药物的质量标准，提高了盐酸氟桂利嗪药物的质量以及用药安全性。
[0011]进一步的，本专利技术还提供了一种盐酸氟桂利嗪杂质的制备方法，包括如下步骤：
[0012]S1，将盐酸氟桂利嗪制剂粉碎，得盐酸氟桂利嗪粉末；向所述盐酸氟桂利嗪粉末中加入提取溶剂进行提取，提取结束后过滤，将所得滤液浓缩至干，得提取物；
[0013]所述提取溶剂为质量比为1～5:1的无水甲醇和无水乙醇的混合溶液；
[0014]S2，向所述提取物中加入醇溶剂，混合均匀，调节pH值至1.0～3.0，浓缩至干，得盐酸氟桂利嗪杂质粗品；
[0015]S3，将所得盐酸氟桂利嗪杂质粗品进行精制，冷冻干燥，得盐酸氟桂利嗪杂质产品。
[0016]进一步的，S3的具体步骤为：
[0017]S301，将所述盐酸氟桂利嗪杂质粗品溶于酸性试剂水溶液中，过滤，收集滤渣；
[0018]S302，将所述滤渣加入醇溶剂中进行溶解，然后加入蒸馏水，将所得混悬液冷冻干燥，得盐酸氟桂利嗪杂质精制品；
[0019]S303，将所得盐酸氟桂利嗪杂质精制品重复若干次步骤S301和步骤S302的操作，得盐酸氟桂利嗪杂质产品。
[0020]进一步的，S1中制剂粉碎后过60目药典筛，并收集小于60目的盐酸氟桂利嗪粉末；所述浓缩至干的方式为旋蒸浓缩，旋蒸的温度为30℃～65℃。
[0021]优选的，S1中，所述盐酸氟桂利嗪粉末与提取溶剂的质量体积比为1:5～15；其中，质量的单位为g，体积的单位为mL。
[0022]优选的，S2中，所述醇溶剂为无水甲醇。
[0023]优选的，S2中，使用浓盐酸调节pH值至1.0～3.0。
[0024]进一步的，所述醇溶剂与盐酸氟桂利嗪粉末的体积质量比为0.5～1.5:1；其中，质量的单位为g，体积的单位为mL。
[0025]优选的，S2中，所述浓缩至干的方式为旋蒸浓缩，旋蒸的温度为50℃～65℃。
[0026]优选的，S301中，所述酸性试剂水溶液为盐酸水溶液。
[0027]进一步的，所述酸性试剂水溶液为体积浓度为0.2％～2％的盐酸水溶液。
[0028]进一步的，S301中，所述盐酸氟桂利嗪粉末与盐酸水溶液的质量体积比为1:5～15；其中，质量的单位为g，体积的单位为mL。
[0029]进一步的，S301中，所述盐酸氟桂利嗪杂质粗品通过水浴加热溶解于盐酸水溶液中；所述水浴的温度为50℃～60℃，时间为15min～20min。
[0030]优选的，S302中，所述醇溶剂优选为无水甲醇。
[0031]进一步的，所述盐酸氟桂利嗪粉末与无水甲醇的质量体积比为1:0.015～0.02；其中，质量的单位为g，体积的单位为mL；所述无水甲醇与蒸馏水的体积比为1:10～20。
[0032]进一步的，S302中，所述冷冻干燥的具体步骤为：
[0033]将混悬液放入预冷至
‑
38℃～
‑
40℃的真空冷冻干燥机中，保温3～4h后，降温至
‑
45℃以下，控制真空冷冻干燥机的真空度≤133Pa，然后按以下步骤进行程序升温：
[0034]先于1min内升温至
‑
40℃，保温3～3.5h；然后与2h内升温至
‑
1℃，保温5.5～6h；最后于1h内升温至10℃，保温13～15h，得酸氟桂利嗪杂质产品。
[0035]进一步的，步骤S303中，重复步骤S301操作7～12次，及步骤S302操作2～3次，得盐酸氟桂利嗪杂质产品。
[0036]在多种市售盐酸氟桂利嗪制剂及西安杨森的参比制剂的长期稳定性实验中，均检测出杂质F的存在，且超出了ICH指导原则0.2％的鉴定限。但目前尚无杂质F的市售对照品，也没有文献报道杂质F的制备方法。因此，急需开发一种杂质F的制备方法，用于提供高纯度的杂质F成品，为盐酸氟桂利嗪在长期存放过程中，药物质量的控制提供合格、廉价、易得的对照品，对于盐酸氟桂利嗪药物质量的控制具有重要意义。
附图说明
[0037]图1为本专利技术盐酸氟桂利嗪杂质F的性能测试中原研盐酸利氟桂利嗪胶囊放置24个月后内容物的高效液相色谱图；
[0038]图2为本专利技术实施例2中步骤S1所得提取物的高效液相色谱图；
[0039]图3为本专利技术实施例2中步骤S2所得盐酸氟桂利嗪杂质F粗品的高效液相色谱图；
[0040]图4为本专利技术实施例2中步骤S3所得盐酸氟桂利嗪杂质F产品的高效液相色谱图；
[0041]图5为本专利技术实施例2中所得盐酸氟桂利嗪杂质F成品的质谱图；
[0042]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种盐酸氟桂利嗪杂质，其特征在于，其结构如式1所示：2.如权利要求1所述的盐酸氟桂利嗪杂质的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1，将盐酸氟桂利嗪制剂粉碎，得盐酸氟桂利嗪粉末；向所述盐酸氟桂利嗪粉末中加入提取溶剂进行提取，提取结束后过滤，将所得滤液浓缩至干，得提取物；所述提取溶剂为质量比为1～5:1的无水甲醇和无水乙醇的混合溶液；S2，向所述提取物中加入醇溶剂，混合均匀，调节pH值至1.0～3.0，浓缩至干，得盐酸氟桂利嗪杂质粗品；S3，将所得盐酸氟桂利嗪杂质粗品进行精制，冷冻干燥，得盐酸氟桂利嗪杂质产品。3.如权利要求2所述的盐酸氟桂利嗪杂质的制备方法，其特征在于，步骤S3具体为：S301，将所述盐酸氟桂利嗪杂质粗品溶于酸性试剂水溶液中，过滤，收集滤渣；S302，将所述滤渣加入醇溶剂中进行溶解，然后加入蒸馏水，将所得混悬液冷冻干燥，得盐酸氟桂利嗪杂质精制品；S303，将所得盐酸氟桂利嗪杂质精制品重复若干次步骤S301和步骤S302的操作，得盐酸氟桂利嗪杂质产品。4.如权利要求2所述的盐酸氟桂利嗪杂质的制备方法，其特征在于，S1中，所述盐酸氟桂利嗪粉末与提取溶剂的质量体积比为1:5～15；其中，质量的单位为g，体积的单位为mL。5.如权利要求2所述的盐酸氟桂利嗪杂质的制备方法，其特征在于，S2中，所述醇溶剂为无水甲醇；和/或所述醇溶剂与盐酸氟桂利嗪粉末的体积质量比为0.5～1.5:1；其中，质量的单位为g，体积的单位为mL。6.如权利要求3所述的盐酸氟...

【专利技术属性】
技术研发人员：曲永战，魏佳，李文博，王静，张惠，孙雪梅，寇国通，冯珠群，
申请(专利权)人：石家庄凯瑞德医药科技发展有限公司，
类型：发明
国别省市：