抗体－药物偶联物制造技术

本发明专利技术涉及抗体－药物偶联物。作为抗肿瘤效果和安全性方面优异的抗肿瘤药，本发明专利技术提供一种抗体－药物偶联物，所述抗体－药物偶联物的特征在于，其是将下式所示的抗肿瘤性化合物与抗体经由下式：

【技术实现步骤摘要】
抗体
‑
药物偶联物
[0001]本申请是申请日为2013年10月10日、专利技术名称为“抗体－药物偶联物”的中国专利技术专利申请No.201810950717.0(其是作为PCT/JP2013/006069的中国国家阶段申请的中国专利技术专利申请No.201380053256.2的分案申请)的分案申请。


[0002]本专利技术涉及作为抗肿瘤药有用的抗体－药物偶联物，其是将能以肿瘤细胞为靶标的抗体和抗肿瘤性药物经由接头结构部分连接而成的。

技术介绍

[0003]向与在癌细胞表面表达、并且能向细胞内化的抗原结合的抗体上连接具有细胞毒性的药物得到的抗体－药物偶联物(Antibody
‑
Dr ug Conjugate；ADC)能够选择性地向癌细胞输送药物，从而可预计其能使药物在癌细胞内蓄积，并杀死癌细胞(参照非专利文献1～3)。作为ADC，例如，于抗CD33抗体连接卡奇霉素(calicheamicin)而成的Mylotarg(吉妥单抗，Gemtuzumab ozogamicin)作为急性髓细胞性白血病的治疗药已得到批准。另外，最近，于抗CD30抗体连接耳他汀E而成的Adcetris(Brentuximab vedotin)作为霍奇金淋巴瘤和未分化大细胞淋巴瘤的治疗药得到批准(参照非专利文献4)。迄今为止被批准的ADC中含有的药物以DNA或微管蛋白为靶标。
[0004]作为抗肿瘤性的低分子化合物，已知作为抑制拓扑异构酶I而呈现抗肿瘤作用的化合物的喜树碱衍生物。其中，下式/>[0005][化1][0006][0007]所示的抗肿瘤性化合物(依沙替康，化学名：(1S,9S)
‑1‑
氨基
‑9‑
乙基
‑5‑
氟
‑
2,3
‑
二氢
‑9‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
1H,12H
‑
苯并[de]吡喃并[3
’
,4
’
:6,7]吲哚嗪并[1,2
‑
b]喹啉
‑
10,13(9H,15H)
‑
二酮)是水溶性的喜树碱衍生物(专利文献1、2)。与目前临床中使用的伊立替康不同，不需要通过利用酶进行活化。另外，与作为伊立替康的药效本体的SN
‑
38、同在临床中使用的拓扑替康相比，拓扑异构酶I抑制活性更强，在体外(in vitro)针对多种癌细胞具有更强的杀细胞活性。尤其是，对于通过P
‑
糖蛋白的表达而对SN
‑
38等显示耐性的癌细胞也显示效果。另外，在小鼠的人肿瘤皮下移植模型中也显示出强抗肿瘤效果，虽然进行了临床试验，但没有上市(参照非专利文献5～10)。尚不清楚依沙替康作为ADC是否有效发挥作用。
[0008]DE
‑
310是经由GGFG肽间隔物(spacer)将依沙替康连接于生物分解性的羧甲基葡聚糖多元醇聚合物而成的复合体(专利文献3)。通过将依沙替康形成高分子前体药物，从而
保持较高血中滞留性，进而利用针对肿瘤新生血管的透过性的亢进和肿瘤组织滞留性，从而提高了被动地指向肿瘤部位的指向性。通过用酶对DE
‑
310的肽间隔物进行切断，作为活性本体的依沙替康、及甘氨酸连接于氨基的依沙替康被持续地游离出。结果，药物动力学得以改善，在非临床试验中的各种肿瘤的评价模型中，对于DE
‑
310而言，尽管依沙替康的给予量少于给予依沙替康单一药剂时的给予量，但却显示出比给予依沙替康单一药剂时更高的有效性。已对DE
‑
310实施了临床试验，虽然有报道称确认到对人有效的患者例、活性本体更多地蓄积于肿瘤(相较于正常组织)，但另一方面，也有报道称在人体中DE
‑
310及活性本体在肿瘤中的蓄积与在正常组织中的蓄积并无明显不同，并未在人体中发现被动靶位(非专利文献11～14参照)。结果，DE
‑
310也未上市，尚不清楚依沙替康作为这种指向靶位的药物是否有效发挥功能。
[0009]作为DE
‑
310的相关化合物，还已知将
‑
NH(CH2)4C(＝O)
‑
所示的结构部分插入
‑
GGFG
‑
间隔物与依沙替康之间、以
‑
GGFG
‑
NH(CH2)4C(＝O)
‑
为间隔物结构的复合体(专利文献4)，但完全不清楚关于该复合体的抗肿瘤效果。
[0010]现有技术文献
[0011]专利文献
[0012]专利文献1：日本特开平5－59061号公报
[0013]专利文献2：日本特开平8－337584号公报
[0014]专利文献3：国际公开WO1997/46260小册子
[0015]专利文献4：国际公开WO2000/25825小册子
[0016]非专利文献
[0017]非专利文献1：Ducry,L.,等.Bioconjugate Chem.(2010)21,5
‑
13.；Antibody
‑
Drug Conjugates:Linking cytotoxic payloads to monoclonal antibodies.
[0018]非专利文献2：Alley,S.C.,等.Current Opinion in Chemical Biology(2010)14,529
‑
537.；Antibody
‑
drug conjugates:targeted drug delivery for cancer.
[0019]非专利文献3：Damle N.K.Expert Opin.Biol.Ther.(2004)4,1445
‑
1452.；Tumour
‑
targeted chemotherapy with immunoconjugates of calicheamicin.
[0020]非专利文献4：Senter P.D.,等.Nature Biotechnology(2012)30,631
‑
637.；The discovery and development of brentuximab vedotin for use in relapsed Hodgkin lymphoma and systemic anaplastic large cell lymphoma.
[0021]非专利文献5：Kumazawa,E.,Tohgo,A.,Exp.Opin.Invest.Drugs(1998)7,625
‑
632.；Antitumour activity of DX
‑
8951f:本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.以下化合物：HO
‑
CH2‑
C(＝O)
‑
(NH
‑
DX)其中，
‑
(NH
‑
DX)表示下式：所示的基团，该基团1位的氨基的氮原子成为连接部位。2.用于肿瘤及/或...

【专利技术属性】
技术研发人员：益田刚，内藤博之，中田隆，吉田昌生，芦田真二，宫崎秀树，粕谷裕司，森田浩司，阿部有生，扇谷祐辅，
申请(专利权)人：第一三共株式会社，
类型：发明
国别省市：