喜树碱衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一种式(

【技术实现步骤摘要】
喜树碱衍生物及其用途


[0001]本专利技术涉及具有抗肿瘤作用的喜树碱衍生物及其用途。

技术介绍

[0002]抗体
‑
药物偶联物(Antibody
‑
drug Conjugate，ADC)由三个不同的组件(抗体、接头和药物)组成，ADC技术是通过linker将单抗和药物分子偶联在一起，利用抗体的特异性靶向运输药物分子到靶组织发挥作用，降低药物的系统性毒副作用，提高药物治疗窗和拓展抗体治疗潜能。
[0003]目前，有超过200种ADC正在开发中。ADC为新型癌症化疗创造了新的范例。凭借单克隆抗体的特异性和小分子药物的细胞毒性能力，ADC有望成为精密医学以及联合治疗的未来的重要组成部分。因此，持续需要提供其它ADC以及关于疾病的治疗和/或诊断的手段、方法和用途。
[0004]喜树碱(CPT)为一种吡咯喹啉细胞毒性生物碱，是除紫杉醇之外，研究最多的天然抗肿瘤药物之一。主要来源于我国特有的植物珙桐科植物喜树(Camptotheca acuminate Decne)，1966年由Wall等人首次从我国引种的喜树杆中分离得到。1967
‑
1970年，研究者发现该生物碱在体外对Hela细胞、L1210细胞及啮齿类动物显示出较强的抗肿瘤活性，引起人们的极大关注。研究表明其对胃癌、直肠癌和白血病等多种恶性肿瘤均有一定的疗效。但是由于该生物碱易产生恶心、呕吐、腹泻、脱发等副作用，并且其水溶性差，制成水溶性的钠盐后抗肿瘤活性降低等原因，使得喜树碱的临床研究于20世纪70年代中后期几乎停滞不前。直至1985年，Hsiang等人发现喜树碱及衍生物是以拓朴异构酶(topoⅠ)为作用靶点抑制DNA的合成而发挥抗癌作用的机理后，使喜树碱再次获得广泛的关注，许多衍生物应运而生，成为抗癌领域研究的新热点。
[0005]人们一直致力于寻找高效、低毒的喜树碱衍生物，至今，已经有一系列半合成和全合成的喜树碱衍生物出现并进入临床应用或临床试验阶段，如羟基喜树碱(HCPT)、伊立替康(Irinotecan，CPT
‑
11)、拓扑替康(Topoteca，TPT)、9
‑
氨基喜树碱。
[0006]近年来，以喜树碱衍生物为弹头的ADC药物得到广泛的关注，特别是Enhertu和Sacituzumab govitecan两款药物的上市。
[0007][0008]第一三共的ADC细胞毒性药物(payload)DXd，具有独特的作用机制，与常见化疗药物伊立替康(irinotecan)相比，活性提高10倍；具有很强的渗透细胞膜的能力，这使其在杀伤吞入ADC的癌细胞之后，能够杀死附近的癌细胞，产生“旁观者效应”(bystander effect)；在血液中的半衰期显著缩短，有助于减少毒副作用的产生；连接子有着很高的稳定性，非肿瘤组织不会受到毒性药物的影响；能够特异性地被肿瘤中高度表达的溶酶体蛋白酶切割；可在一个抗体分子上偶联多个细胞毒性药物，提高药物抗体比例(Drug Antibody Ratio,DAR)。为ADC药物的开发提供了新的研究方向。
[0009][0010]在Dxd的基础上，人们进一步开发具有优异抗肿瘤效果的Dxd类似物，其中CN111689980A公开了一类Dxd的类似物，其结构如下：
[0011][0012]ADC药物连接的毒素毒性强，形成ADC药物后，治疗窗口也较窄。由第一三共开发的依喜替康的ADC药物DS
‑
8021，已成功上市。针对HER2靶点，DS
‑
8021用单个抗体连接8个毒素的形式。但是，在后续针对Trop2靶点的临床试验中设计的药物，因为安全性的问题，降低了抗体药物比。但是偶联药物数目的减少，同时也会减少ADC药物的治疗效果。
[0013]前药和ADC，需要各种酶和靶点，这就造成了个体差异比较大，导致病人对前药的反应也参差不齐，同时易形成毒性。为了解决上述问题，开发高效低毒的喜树碱衍生物以增加治疗效果是我们研究的方向。

技术实现思路

[0014]本专利技术提供了一种喜树碱衍生物、其制备和使用方法。
[0015]本专利技术一方面提供了一种如下式(
‑
Y)所示的化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物、溶剂合物或同位素标记的类似物：
[0016][0017]其中：
[0018]J选自：HO
‑
CR1R2‑
C(O)
‑
、HO
‑
CR3R4‑
CR5R6‑
C(O)
‑
、HO
‑
CR7R8‑
CR9R
10
‑
A
‑
CR
11
R
12
‑
C(O)、HO
‑
X
‑
C(O)
‑
[0019]其中R1选自C1
‑
6烷基，卤代C1
‑
6烷基，并且R2选自C3
‑
8环烷基、C1
‑
6烷基C3
‑
8环烷基、卤代C3
‑
8环烷基、C1
‑
6烷氧基C3
‑
8环烷基；或
[0020]R1选自氢，C1
‑
6烷基，卤代C1
‑
6烷基，C1
‑
6烷氧基C1
‑
6烷基，C3
‑
8环烷基C1
‑
6烷基，卤素，C1
‑
6烷氧基，卤代C1
‑
6烷氧基，C3
‑
8环烷基，卤代C3
‑
8环烷基，并且R2选自羟基C1
‑
6烷基、巯基C1
‑
6烷基、羟基卤代C1
‑
6烷基、巯基卤代C1
‑
6烷基；
[0021]R3、R4相同或不同，各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、C1
‑
6烷基、卤代C1
‑
6烷基、氘代C1
‑
6烷基、C1
‑
6烷氧基、羟基、氨基、氰基、硝基、羟基C1
‑
6烷基、巯基C1
‑
6烷基、C3
‑
8环烷基、卤代C3
‑
8环烷基、C1
‑
6烷基C3
‑
8环烷基、C1
‑
6烷氧基C3
‑
8环烷基或3
‑
8元杂环烷基，R5、R6为氢；
[0022]A选自O或S；R7、R8、R9、R
10
、R
11
、R
12
相同或不同，各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、C1
‑
6烷基、卤代C1
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如下式(
‑
Y)所示的化合物及其立体异构体、几何异构体、互变异构体、药用盐、前药、水合物、溶剂合物或同位素标记的类似物：其中：J选自：HO
‑
CR1R2‑
C(O)
‑
、HO
‑
CR3R4‑
CR5R6‑
C(O)
‑
、HO
‑
CR7R8‑
CR9R
10
‑
A
‑
CR
11
R
12
‑
C(O)、HO
‑
X
‑
C(O)
‑
其中R1选自C1
‑
6烷基，卤代C1
‑
6烷基，并且R2选自C3
‑
8环烷基、C1
‑
6烷基C3
‑
8环烷基、卤代C3
‑
8环烷基、C1
‑
6烷氧基C3
‑
8环烷基；或R1选自氢，C1
‑
6烷基，卤代C1
‑
6烷基，C1
‑
6烷氧基C1
‑
6烷基，C3
‑
8环烷基C1
‑
6烷基，卤素，C1
‑
6烷氧基，卤代C1
‑
6烷氧基，C3
‑
8环烷基，卤代C3
‑
8环烷基，并且R2选自羟基C1
‑
6烷基、巯基C1
‑
6烷基、羟基卤代C1
‑
6烷基、巯基卤代C1
‑
6烷基；R3、R4相同或不同，各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、C1
‑
6烷基、卤代C1
‑
6烷基、氘代C1
‑
6烷基、C1
‑
6烷氧基、羟基、氨基、氰基、硝基、羟基C1
‑
6烷基、巯基C1
‑
6烷基、C3
‑
8环烷基、卤代C3
‑
8环烷基、C1
‑
6烷基C3
‑
8环烷基、C1
‑
6烷氧基C3
‑
8环烷基或3
‑
8元杂环烷基，R5、R6为氢；A选自O或S；R7、R8、R9、R
10
、R
11
、R
12
相同或不同，各自独立地选自氢原子、氘原子、卤素、C1
‑
6烷基、卤代C1
‑
6烷基、氘代C1
‑
6烷基、C1
‑
6烷氧基、羟基、氨基、氰基、硝基、羟基C1
‑
6烷基、巯基C1
‑
6烷基、C3
‑
8环烷基C1
‑
6烷基、C3
‑
8环烷基、卤代C3
‑
8环烷基、C1
‑
6烷基C3
‑
8环烷基、C1
‑
6烷氧基C3
‑
8环烷基、或3
‑
8元杂环烷基；X为C6
‑
14芳基。2.如权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：潘福君，张文，袁灿，赵静，孙雄飞，孙召朋，崔明波，惠希武，刘伯宁，姚兵，
申请(专利权)人：石药集团巨石生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：