一种香豆素半花菁类光敏剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及荧光探针领域，具体涉及一种香豆素半花菁类光敏剂的制备方法和应用。为解决经典的香豆素半花菁染料所构建的光敏剂通常存在单线态氧效率低的问题，本发明专利技术基于结构刚性的香豆素半花菁染料开发光敏剂，本发明专利技术开发的光敏剂RCHC

【技术实现步骤摘要】
一种香豆素半花菁类光敏剂及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于荧光探针领域，具体涉及一种香豆素半花菁类光敏剂及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]光动力疗法(PDT)是近年来发展并临床应用的一种新型癌症治疗手段，其基本原理是利用光敏剂(PS)吸收的光能将氧气(3O2)转化为高活性的单线态氧(1O2)，从而杀死癌细胞；其特点是无耐药性、可反复治疗、时空分辨率高。然而，目前临床使用的光敏剂主要是卟啉及其衍生物，该类光敏剂的1O2产生效率低、肿瘤靶向性差，仅对少数几个癌症的治疗有效。除了卟啉及其衍生物，目前最广泛采用的光敏剂构建方法是在荧光团分子结构中引入重原子，利用重原子强的“自旋
‑
轨道偶合效应(SOC)”(重原子效应)来促进单线态向三线态系间窜越(S1→
T1)，从而促进1O2的产生。
[0003]香豆素半花菁染料(CHCs)是目前应用非常广泛的荧光染料平台之一，该染料具有激发和发射波长长、Stokes位移大、生物兼容性好等特点，因此被广泛用于光动力光敏剂的设计。由于该染料在光激发下容易发生C＝C键顺反异构化诱导的非辐射跃迁，因此基于该染料构建的光敏剂通常存在单线态氧效率低的问题；然而，由于通过非辐射跃迁散失能量的途径被有效抑制，基于结构刚性的香豆素半花菁染料(RCHCs)开发的光敏剂的单线态氧转化效率有望大大提高。

技术实现思路

[0004]针对上述问题，本专利技术基于结构刚性的香豆素半花菁染料(RCHCs)，提供了一种香豆素半花菁类光敏剂及其制备方法和应用。
[0005]为了达到上述目的，本专利技术采用了下列技术方案：
[0006]一种香豆素半花菁类光敏剂，所述光敏剂的结构式为：
[0007][0008]一种香豆素半花菁类光敏剂的制备方法，包括以下步骤：
[0009][0010](1)在氮气保护下，将N,N
‑
二甲基甲酰胺(DMF)逐滴滴入三氯氧磷(POCl3)中进行反应，反应结束后得到黄色溶液，随后将4
‑
羟基
‑7‑
二乙氨基香豆素(化合物1)的N,N
‑
二甲基甲酰胺溶液逐滴加入到上述黄色溶液中继续反应，反应结束后，将反应液冷却至室温并倾倒入水中，然后用NaOH溶液调节pH至大量固体生成，得到的固体经过滤、洗涤以及干燥后得到4
‑
氯
‑7‑
二乙氨基
‑3‑
醛基香豆素(化合物2)；
[0011](2)在氮气保护下，分别将5
‑
碘
‑
2,3,3
‑
三甲基
‑
3H
‑
吲哚(化合物3)、2
‑
(2
‑
溴乙基)
‑
1,3
‑
二恶烷(化合物4)、NaHCO3和KI溶解在无水乙腈中搅拌反应，反应结束后，冷却至室温，旋干溶剂，粗产品经柱色谱分离后得到化合物5；
[0012](3)依次将4
‑
氯
‑7‑
二乙氨基
‑3‑
醛基香豆素(化合物2)、化合物5、哌啶盐酸盐和哌啶溶解在乙腈中，在剧烈搅拌下回流反应，反应结束后，冷却至室温，旋干溶剂后得到中间体(化合物6)；将中间体重新溶解在二氯甲烷和浓盐酸的混合溶剂中，继续反应至TLC监测原料反应完全，反应结束后旋干二氯甲烷，剩下的酸溶液用Na2CO3水溶液调节pH至6
‑
7，经萃取、干燥后，再经柱色谱分离，得到所述光敏剂，即RCHC
‑
I。
[0013]进一步，所述步骤(1)中N,N
‑
二甲基甲酰胺、三氯氧磷和4
‑
羟基
‑7‑
二乙氨基香豆素体的体积摩尔比为2.8mL：2.8mL：10mmol。
[0014]进一步，所述步骤(1)中反应的温度为50℃，反应的时间为30min；所述继续反应的条件是在60℃下反应过夜。
[0015]进一步，所述步骤(2)中5
‑
碘
‑
2,3,3
‑
三甲基
‑
3H
‑
吲哚、2
‑
(2
‑
溴乙基)
‑
1,3
‑
二恶烷、NaHCO3和KI的摩尔比为2：3：4：3。
[0016]进一步，所述步骤(2)中搅拌反应的温度为95℃，反应的时间为18h，所述柱色谱分离的展开剂为二氯甲烷/甲醇＝9:1(V/V)。
[0017]进一步，所述步骤(3)中4
‑
氯
‑7‑
二乙氨基
‑3‑
醛基香豆素、化合物5和哌啶盐酸盐的摩尔比为1：1：1，所述二氯甲烷和浓盐酸的体积比为50mL：15mL。
[0018]进一步，所述步骤(3)中回流反应的温度为82℃，时间为12h；所述继续反应的温度25℃；所述柱色谱分离的展开剂为二氯甲烷/甲醇/三氟乙酸＝400:10:1(V/V/V)。
[0019]一种香豆素半花菁类光敏剂的应用，在近红外光照射下产生活性氧化物，从而杀死癌细胞的应用。
[0020]与现有技术相比本专利技术具有以下优点：
[0021]与基于经典香豆素半花菁染料构建的光敏剂相比，本专利技术提供的光敏剂由于其刚性结构有效抑制了C＝C双键异构化引起的非辐射跃迁过程(三线态形成的竞争过程)，以及在PBS中可以以聚集态形式存在，因此在PBS中的单线态氧量子收率得到大大提高；此外，该光敏剂具有吸收波长位于近红外区、生物兼容性好等优点。因此，本专利技术提供的光敏剂能够在近红外光照射下产生大量活性氧化物，从而杀死癌细胞，因此具有潜在的生物应用价值。
附图说明
[0022]图1为本专利技术化合物2的NMR图；
[0023]图2为本专利技术化合物5的NMR和HRMS图；
[0024]图3为本专利技术化合物RCHC
‑
I的NMR和HRMS图；
[0025]图4为紫外可见吸收光谱的变化图，其中(A)为MB/DPBF、CHC
‑
I/DPBF和RCHC
‑
I/DPBF的乙腈溶液在光照条件下(1.5mW/cm2，650nm)的紫外可见吸收光谱的变化图，(B)为MB/ABDA、CHC
‑
I/ABDA和RCHC
‑
I/ABDA的PBS溶液在光照条件下(1.0mW/cm2，650nm)的紫外可见吸收光谱的变化图；
[0026]图5中为光敏剂RCHC
‑
I的细胞毒性实验，(黑色)A549细胞用不同浓度(0μM、1.0μM、2.0μM、5.0μM、10.0μM和20.0μM)的RCHC
‑
I处理1h后，继续孵化24h；(灰色)A549细胞先用不同浓度(0μM、1.0μM、2.0μM、5.0μM、10.0μ本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种香豆素半花菁类光敏剂，其特征在于，所述光敏剂的结构式为：2.一种权利要求1所述香豆素半花菁类光敏剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)在氮气保护下，将N,N
‑
二甲基甲酰胺逐滴滴入三氯氧磷中进行反应，反应结束后得到黄色溶液，随后将4
‑
羟基
‑7‑
二乙氨基香豆素的N,N
‑
二甲基甲酰胺溶液逐滴加入到上述黄色溶液中继续反应，反应结束后，将反应液冷却至室温并倾倒入水中，然后用NaOH溶液调节pH至大量固体生成，得到的固体经过滤、洗涤以及干燥后得到4
‑
氯
‑7‑
二乙氨基
‑3‑
醛基香豆素；(2)在氮气保护下，分别将5
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碘
‑
2,3,3
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三甲基
‑
3H
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吲哚、2
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(2
‑
溴乙基)
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1,3
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二恶烷、NaHCO3和KI溶解在无水乙腈中搅拌反应，反应结束后，冷却至室温，旋干溶剂，粗产品经柱色谱分离后得到化合物5；(3)依次将4
‑
氯
‑7‑
二乙氨基
‑3‑
醛基香豆素、化合物5、哌啶盐酸盐和哌啶溶解在乙腈中，在剧烈搅拌下回流反应，反应结束后，冷却至室温，旋干溶剂后得到中间体；将中间体重新溶解在二氯甲烷和浓盐酸的混合溶剂中，继续反应至TLC监测原料反应完全，反应结束后旋干二氯甲烷，剩下的酸溶液用Na2CO3水溶液调节pH至6
‑
7，经萃取、干燥后，再经柱色谱分离，得到所述光敏剂；所述化合物5的结构式为：所述中间体的结构式为：3.根据权利要求2所述香豆素半花菁类光敏剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：张洪星，任国玺，刘景，
申请(专利权)人：山西大学，
类型：发明
国别省市：