一种吡咯烷酮类化合物的制备方法技术

本发明专利技术提出了一种吡咯烷酮类化合物的制备方法，属于有机化学技术领域。包括以下步骤：S1.将化合物SM1、醇溶剂A、二氯亚砜反应得到化合物I；S2.将含保护基的化合物、碱A与化合物I混合反应得到化合物II；S3.将二氯亚砜、碱B与化合物II反应得到化合物III前体，然后将化合物III前体、催化剂A以及氧化剂A混合反应得到化合物III；S4.将化合物SM2与碱C混合后加入卤乙腈，反应得化合物IV；S5.将化合物IV、碱C和化合物III反应得到化合物V；S6.将化合物V与硼氢化钠、路易斯酸A混合反应得到吡咯烷酮化合物。本发明专利技术制备方法简单，反应条件温和，提高了反应的效率，降低了路线的成本。降低了路线的成本。降低了路线的成本。

【技术实现步骤摘要】
一种吡咯烷酮类化合物的制备方法


[0001]本专利技术涉及有机化学
，具体涉及一种吡咯烷酮类化合物的制备方法。

技术介绍

[0002]帕罗韦德(Paxlovid， CAS号：2628280
‑
40
‑
8)，化学名称为(1R, 2S, 5S)
ꢀ‑
N
‑ꢀ
[(1S)
ꢀ‑1‑
氰基
‑2‑ꢀ
[(3S)
ꢀ‑2‑
氧代
‑ꢀ3‑
吡咯烷基]乙基]ꢀ‑3‑ꢀ
[(2S)
ꢀ‑
3, 3
‑
二甲基
‑1‑
氧代
‑2‑ꢀ
[(2, 2, 2
‑
三氟乙酰基)氨基]丁基]ꢀ‑
6, 6
‑
二甲基
‑3‑
氮杂双环[3.1.0]己烷
‑2‑
甲酰胺，化学式为：
[0003][0004]帕罗韦德 (Paxlovid) 是辉瑞公司（Pfizer）的一种口服小分子新冠病毒治疗药物，以两片奈玛特韦 (Nirmatrelvir; PF
‑
07321332) 和一片利托那韦 (Ritonavir) 的组合包装进行给药。口服 Paxlovid 可使住院和死亡率降低约90%。
[0005]奈玛特韦的关键部分为五元的吡咯烷酮结构。目前，多数文献报道的合成方法如下图所示：即以谷氨酸为原料，经甲酯及
‑
Boc保护得到化合物2；再在双三甲基硅基氨基锂（LiHMDS）的作用下与溴乙腈反应得到化合物3, 反应有很高的收率及非对映选择性；接下来的氰基还原目前文献报道有两种方法，其一是以钯碳或二氧化铂做催化剂，通入氢气进行催化氢化，再在碱如三乙胺或碳酸钠的作用下合环得到目标产物5（DOI: 10.1126/science.abf1611）；其二是在硼氢化钠和六水氯化钴的作用下直接得到产物5（DOI: 10.1021/acscatal.0c00110）。这些方法均使用谷氨酸为原料，限制了起始原料的多样性。同时，加LiHMDS步骤条件苛刻且操作复杂，不利于工业生产。
[0006][0007]此外，文献（J. Org. Chem. 2021, 86, 13104
–
13110）报道了以N
‑
Boc
‑
谷氨酸甲酯为原料，在LiHMDS下与烯丙基溴反应得到化合物4，然后经过叔丁氧羰基(Boc)保护得到化合物5，在OsO4条件下氧化到成化合物6，再与甲基羟胺盐酸盐缩合得到化合物7，最后在兰尼镍氢化的条件下还原然后关环得到双Boc保护的化合物C。该路线虽然各步收率均很
高，但用到了剧毒的化合物四氧化锇，不能用于放大生产。
[0008][0009]除此之外，专利（CN 114409585 A）还报道了以N
‑
Boc
‑
谷氨酸甲酯为原料，与五元环酰胺反应生成中间体10A，水解得到中间体10，然后采用Pt
‑
C、H2还原的方法得到产物B的方法。此方法第一步对反应条件要求高，不利于工业生产。
[0010][0011]上述例子无一例外均利用谷氨酸或N
‑
Boc
‑
谷氨酸甲酯为原料，这无疑限制了产物的广泛合成与应用。因此，市场亟需一种能够提高反应收率、安全性的温和的起始原料全新的吡咯烷酮类化合物的制备方法。

技术实现思路

[0012]本专利技术的目的在于提出一种吡咯烷酮类化合物的制备方法，制备方法简单，反应条件温和，提高了反应的效率，降低了路线的成本。
[0013]本专利技术的技术方案是这样实现的：
[0014]本专利技术提供一种吡咯烷酮类化合物的制备方法，其合成路线如下所示：
[0015]。
[0016]作为本专利技术的进一步改进，包括以下步骤：
[0017]S1. 将化合物SM1、醇溶剂A、二氯亚砜反应得到化合物I，其中R1基团为溶剂A对应的烷基；
[0018]S2.将含保护基的化合物、碱A与所述化合物I混合反应得到化合物II，其中R2基团为保护基团；
[0019]S3.将二氯亚砜、碱B与所述化合物II反应得到化合物III前体，然后将化合物III前体、催化剂A以及氧化剂A混合反应得到化合物III；
[0020]S4.将化合物SM2与碱C混合后加入卤乙腈，反应得化合物IV，其中，R3基团为烷基；
[0021]S5. 将化合物IV、碱C和化合物III反应得到化合物V；
[0022]S6. 将化合物V与硼氢化钠、路易斯酸A混合反应得到化合物T，即所述吡咯烷酮化合物。
[0023]作为本专利技术的进一步改进，包括以下步骤：
[0024]S1. 将化合物SM1溶于醇溶剂A中，加入二氯亚砜，反应得到化合物I；
[0025]S2. 将含保护基的化合物、溶剂B、碱A与所述化合物I混合，反应得到化合物II；
[0026]S3. 反应分为两步，第一步将二氯亚砜溶于溶剂C中，加入化合物II的溶剂C溶液，然后再加入碱B，反应制得化合物III前体；第二步将化合物III前体、催化剂A、以及氧化剂A与溶剂D混合，反应得到化合物III；
[0027]S4. 将化合物SM2与碱C及溶剂E混合，然后加入卤乙腈，反应得化合物IV；
[0028]S5. 将化合物IV溶于溶剂E中，加入碱C，然后再加入化合物III，反应得到化合物V；
[0029]S6. 将化合物V与硼氢化钠、路易斯酸A、溶剂F混合，反应得到化合物T，即所述吡咯烷酮化合物。
[0030]作为本专利技术的进一步改进，所述R2基团选自对甲苯磺酰基（
‑
Ts）、叔丁氧羰基（
‑
Boc）、苄氧羰基（
‑
Cbz）、苄基（
‑
Bn）、芴甲氧羰基（
‑
Fmoc）中的一种。
[0031]作为本专利技术的进一步改进，步骤S1中所述醇溶剂A包括甲醇、乙醇、丙醇、叔丁醇中的一种；其中所述反应的温度为25
‑
100℃。
[0032]作为本专利技术的进一步改进，步骤S2中所述含保护基的化合物选自卞溴、对甲苯磺酰氯、碳酸酐二叔丁酯、氯甲酸苄酯、芴甲氧羰酰氯中的一种；所述溶剂B选自二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、甲醇、甲苯、乙腈、N,N
‑
二甲基甲酰胺中的至少一种；所述碱A选自乙二胺、三乙胺、吡啶、1,8
‑
二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一
‑7‑
烯（DBU，CAS号：6674
‑
22
‑
2）中的至少一种；其中所述反应的温度为25
‑
110℃。
[0033]作为本专利技术的进一步改进，步骤S3中所述溶剂C选自二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、甲醇、甲苯、乙腈、N本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种吡咯烷酮类化合物的制备方法，其特征在于，其合成路线如下所示：。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1. 将化合物SM1、醇溶剂A、二氯亚砜反应得到化合物I，其中R1基团为溶剂A对应的烷基；S2.将含保护基的化合物、碱A与所述化合物I混合反应得到化合物II，其中R2基团为保护基团；S3.将二氯亚砜、碱B与所述化合物II反应得到化合物III前体，然后将化合物III前体、催化剂A以及氧化剂A混合反应得到化合物III；S4.将化合物SM2与碱C混合后加入卤乙腈，反应得化合物IV，其中，R3基团为烷基；S5. 将化合物IV、碱C和化合物III反应得到化合物V；S6. 将化合物V与硼氢化钠、路易斯酸A混合反应得到化合物T，即所述吡咯烷酮化合物。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1. 将化合物SM1溶于醇溶剂A中，加入二氯亚砜，反应得到化合物I，其中所述反应的温度为25
‑
100℃；S2. 将含保护基的化合物、溶剂B、碱A与所述化合物I混合，反应得到化合物II，其中所述反应的温度为25
‑
110℃；S3. 反应分为两步，第一步将二氯亚砜溶于溶剂C中，加入化合物II的溶剂C溶液，然后再加入碱B，反应制得化合物III前体；第二步将化合物III前体、催化剂A、以及氧化剂A与溶剂D混合，反应得到化合物III；S4. 将化合物SM2与碱C及溶剂E混合，然后加入卤乙腈，反应得化合物IV；S5. 将化合物IV溶于溶剂E中，加入碱C，然后再加入化合物III，反应得到化合物V；S6. 将化合物V与硼氢化钠、路易斯酸A、溶剂F混合，反应得到化合物T，即所述吡咯烷酮化合物，其中所述反应的温度为0
‑
120℃。4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述R2基团选自对甲苯磺酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、苄基、芴甲氧羰基中的一种。5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤S...

【专利技术属性】
技术研发人员：祁伟，吴逢伟，谭康利，陈寅俊，祁生，雍刚，牟勇，马青，
申请(专利权)人：甘肃泰友生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：