一种化合物及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物合成领域，涉及一种化合物及其制备方法，该化合物如式T所示，该方法包括：缩合步骤：式II所示化合物与式SM3所示化合物进行缩合反应，生成式III所示化合物；成环步骤：式III所示化合物经成环反应，生成式T所示化合物；；本发明专利技术制备方法与现有技术（WO2019/242719A1）相比，总收率提高了46.7～50.2%，且简化了制备步骤，节约了生产成本，且反应条件温和，可以实现工业化批量生产。现工业化批量生产。现工业化批量生产。

【技术实现步骤摘要】
一种化合物及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物合成领域，涉及化合物领域，尤其涉及一种化合物中间体及其制备方法。

技术介绍

[0002](R)
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methylpiperidin
‑2‑
one，化学名称为(R)
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甲基哌啶
‑2‑
酮，如式T所示。
[0003] (R)
‑6‑
甲基哌啶
‑2‑
酮是由贝达药业股份有限公司研发的一种新型抑制CDK4/6活性的化合物的中间体。
[0004]贝达药业股份有限公司在专利WO2019/242719A1报道了如下所示的(R)
‑6‑
甲基哌啶
‑2‑
酮的制备方法：该方法以(R)
‑3‑
氨基丁醇为原料，与氯甲酸苄酯反应，上Cbz保护氨基，再通过swern氧化将醇氧化为醛，再与磷酸乙酸三乙酯发生缩合反应，再将酯水解后，进行甲酯化，最后通过氢气还原成环得到(R)
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甲基哌啶
‑2‑
酮。
[0005]在该路线中存在如下技术问题:(1)在步骤一中，上Cbz保护氨基时，不易控制，Cbz不仅上在氨基上，也很容易上在羟基上，且容易生成成环的杂质，因此 1
‑
A1
‑
01的收率较低，从而整体降低了1
‑
A1(式T所示化合物)的反应收率；（2）在步骤二中，草酰氯为危险品，毒性很高，且反应需要
‑
78℃进行，因此成本较高，危险性较大，而且不容易放大实现工业化生产；（3）在步骤三中，1
‑
A1
‑
02与1
‑
A1
‑
S3反应，乙基基团大，位阻大，在第三步骤中反应比较难，降低了收率，且先水解（第四步）再酯化（第五步），反应步骤繁琐，从整体上降低了1
‑
A1（式T所示化合物）的反应收率；
因此，急需提供一种提高整体反应收率，成本低，易于工业化生产的(R)
‑6‑
甲基哌啶
‑2‑
酮（式T所示化合物）的制备方法。

技术实现思路

[0006]本专利技术提供了一种化合物（式T所示化合物，(R)
‑6‑
甲基哌啶
‑2‑
酮）的制备方法，解决了现有技术（WO2019/242719A1）中式T所示化合物的收率低、难于工业化生产、成本高的技术问题。
[0007]根据本专利技术的一方面，提供了一种化合物的制备方法，该化合物如式T所示，该方法包括：缩合步骤：式II所示化合物与式SM3所示化合物缩合，生成式III所示化合物；成环步骤：式III所示化合物经成环反应，生成式T所示化合物；生成式T所示化合物；生成式T所示化合物；生成式T所示化合物；。
[0008]根据本专利技术方法的一种实施方式，缩合步骤在碱性条件进行；提供碱性条件的碱性试剂选自下述中的至少一种：碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢化钠和三乙胺；优选地，式II所示化合物与碱性试剂的摩尔比为1:1~1:3。
[0009]根据本专利技术方法的一种实施方式，在缩合步骤，式II所示化合物与式SM3所示化合物的摩尔比为1:1~1:3；优选地，反应温度为
‑
30~10℃，时间为1~4h。
[0010]根据本专利技术方法的一种实施方式，在成环步骤，通入氢气，用催化剂进行催化反应成环，催化剂为钯碳或氢氧化钯；优选地，式III所示化合物与催化剂的摩尔比为1:0.2~1:0.4；优选地，成环反应的温度为20~50℃，压力为50~500Psi，时间为18~48h。
[0011]根据本专利技术方法的一种实施方式，在缩合步骤之前，还包括氧化步骤：式I所示化合物氧化得到式II所示化合物，；氧化剂选自下述中的一种：重铬酸钾、重铬酸钠、高锰酸钾、氯酸钾、硝酸、DCC、PCC和三氧化硫吡啶；优选地，式I所示化合物与氧化剂的摩尔比为1:2~1:5。
[0012]根据本专利技术方法的一种实施方式，氧化步骤在碱性条件下进行，提供碱性条件的碱性试剂选自下述中的一种：碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、哌啶和三乙胺；优选地，式I所示化合物与碱性试剂的摩尔比为1:5~1:8。
[0013]根据本专利技术方法的一种实施方式，在氧化步骤，氧化反应的温度为25~50℃，时间为12~24h。
[0014]根据本专利技术方法的一种实施方式，在氧化步骤之前，还包括上保护步骤：式SM1所示化合物与式SM2所示化合物发生反应，生成式I所示化合物，生成式I所示化合物，，优选地，式SM1所示化合物与式SM2所示化合物的摩尔比为1:1~1:3。
[0015]根据本专利技术方法的一种实施方式，上保护的条件为碱性条件，提供碱性条件的碱性试剂选自下述中的至少一种：碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、哌啶和三乙胺；优选地，式SM1所示化合物与碱性试剂的摩尔比为1:2~1:5；优选地，所述上保护步骤的溶剂包括溶剂A和溶剂B；溶剂A为水；溶剂B选自下述中的至少一种：乙腈、N,N
‑
二甲基甲酰胺、乙醇、甲醇、四氢呋喃和1,4
‑
二氧六环。
[0016]根据本专利技术的另一方面，提供了一种化合物，其结构如式T所示，该化合物经本专利技术方法制备而成。
[0017]与现有技术（WO2019/242719A1）相比，利用本专利技术技术方案产生的有益效果如下：根据本专利技术的制备方法，由于在缩合步骤，直接采用了式II所示化合物与式SM3所示化合物缩合，省略了现有技术中（WO2019/242719A1）的先水解（第四步）再酯化（第五步），减少了反应步骤，简化了生产工艺，节约了生产成本，易于实现工业化生产，提高了式III所示化合物的收率，进而提高了式T所示化合物的收率；另外，由于SM3（磷酸乙酸三甲酯）与现有技术（WO2019/242719A1）采用的磷酸乙酸三乙酯相比，其含有的甲酯片段位阻比乙酯片段位阻要小，因此也在一定程度上促进了缩合反应，提高了式III所示化合物的收率，进而提高了式T所示化合物的收率。
[0018]根据本专利技术的制备方法，在氧化步骤，由于采用了上述氧化剂（重铬酸钾、重铬酸钠、高锰酸钾、氯酸钾、硝酸、DCC、PCC和三氧化硫吡啶中的一种），反应温度为25~50℃，反应条件温和，用量少，危险性低，容易实现工业化生产；解决了现有技术（WO2019/242719A1）中的氧化步骤，存在的采用草酰氯危险性高，毒性很高，且反应需要
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78℃进行，造成的不容易放大，不易实现工业化生产的技术问题。
[0019]根据本专利技术的制备方法，由于在上保护步骤，采用了式SM2所示化合物上保护，相比于氯甲酸苄酯上保护，反应温度更温和，碱性试剂的碱性相对较弱；在相对温和的温度和较弱的碱性下，在拔SM1的氢时，更倾向于好拔的氨基上的氢，而不是羟基上的氢，因此避免了羟基上保护后生成杂质，提高了式II所示化合物的收率本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物的制备方法，其特征在于，该化合物如式T所示，该方法包括：缩合步骤：式II所示化合物与式SM3所示化合物缩合，生成式III所示化合物；成环步骤：所述式III所示化合物经成环反应，生成式T所示化合物；生成式T所示化合物；生成式T所示化合物；生成式T所示化合物；。2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述缩合步骤在碱性条件进行；提供所述碱性条件的碱性试剂选自下述中的至少一种：碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢化钠和三乙胺；所述式II所示化合物与所述碱性试剂的摩尔比为1:1~1:3。3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，在所述缩合步骤，所述式II所示化合物与所述式SM3所示化合物的摩尔比为1:1~1:3；反应温度为
‑
30~10℃，时间为1~4h。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述成环步骤，通入氢气，用催化剂进行催化反应成环，所述催化剂为钯碳或氢氧化钯；所述式III所示化合物与催化剂的摩尔比为1:0.2~1:0.4；所述成环反应的温度为20~50℃，压力为50~500Psi，时间为18~48h。5.根据权利要求1~4任一所述方法，其特征在于，在所述缩合步骤之前，还包括氧化步骤：式I所示化合物氧化得到式II所示化...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯建，谭康利，罗文，吴逢伟，牟勇，雍刚，付熙，张鑫，李政洋，黄林，熊亮，
申请(专利权)人：甘肃泰友生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：