一种咪达唑仑的杂质的合成方法及应用技术

本发明专利技术涉及化学合成技术领域，具体涉及一种咪达唑仑的杂质的合成方法及应用，所述的合成方法为：在有机溶剂中，原料I与2

【技术实现步骤摘要】
一种咪达唑仑的杂质的合成方法及应用


[0001]本专利技术涉及一种咪达唑仑的杂质的合成方法及应用，属于化学合成


技术介绍

[0002]咪达唑仑（midazolam），化学名为1
‑
甲基
‑8‑
氯
‑
(2
‑
氟苯基）
‑
4H
‑
咪唑并[1,5
‑
a] [1,4]苯并二氮卓，是由瑞士罗氏公司研发的苯二氮类受体激动剂，1983年在英国首次上市，商品名Hypnovel。本品临床可用于镇静催眠、抗惊厥、麻醉前给药和全麻的诱导。咪达唑仑具有典型的苯二氮杂卓类药理活性，与同类药物相比，咪达唑仑有一定的优势特点，其吸收速度快，与血浆蛋白的结合率高，并且起效时间短，安全范围大，毒性小，可迅速被代谢为1
‑
羟甲基咪达唑仑和4
‑
羟基咪达唑仑，长期用药无蓄积作用等特点，肌注或静注后，可产生短暂的顺行性记忆缺失，使患者不能回忆起在药物高峰期间所发生的事情，该药已广泛的应用于临床，并且具有广阔的市场需求和开发前景。咪达唑仑结构为。
[0003]目前公开文献报道的咪达唑仑合成路线方法是以5
‑
氯
‑2‑
氨基
‑2’‑
氟二苯甲酮为起始原料，与氯乙酰氯反应生成，氨解、关环得到重要中间体，在四氯化钛存在下与甲胺缩合，经亚硝化，在强碱存在下与硝基甲烷反应生产，氧化后得到重要中间体，再与原甲酸三乙酯环合，用二氧化锰脱氧，结晶得到纯品，具体工艺如下：
。
[0004]然而在中间体的合成过程中，会产生2
‑
氨基甲基被甲基化的工艺杂质，其产生可能的路线如下：。
[0005]原料药中杂质含量对人体用药安全有显著影响，因此在商业化生产时必须控制原料药杂质含量，原料药中杂质限度越低越好。USP美国药典中公开的咪达唑仑系统适用性标准品中，即含有咪达唑仑以及10种杂质，其中就包括式上述所示杂质。
[0006]为了保证商业化产品质量，需对生产过程中产生的工艺杂质进行结构鉴定、寻找杂质产生原因和控制去除方法，对杂质的检验鉴定需要使用相关杂质的标准品。然而，咪达唑仑合成过程中产生的杂质量是很少的，如果采用提纯的方式获取这些杂质的标准品则提纯难度非常大，提纯成本很高，很难得到较多量的杂质标准品，而且目前对于上述式所示杂质的合成制备方法还未见报道，因此开发一种咪达唑仑的杂质的合成方法具有重要的价值。

技术实现思路

[0007]本专利技术针对现有技术存在的不足，提供一种咪达唑仑的杂质的合成方法及应用，通过合成的方法制备咪达唑仑的杂质，收率高，纯度高，而且制备方法简单。
[0008]本专利技术解决上述技术问题的技术方案如下：一种咪达唑仑的杂质的合成方法，所述的合成方法为：S1、原料I与2
‑
硝基苯磺酰氯分散在有机溶剂中，然后缓慢加入碱进行反应，反应完毕后，经后处理得到化合物II，其中原料I和化合物II的结构式如下：完毕后，经后处理得到化合物II，其中原料I和化合物II的结构式如下：；S2、在有机溶剂中，化合物II与甲基化试剂在碱性环境下进行加热反应，反应完毕后，经后处理得到化合物III，化合物III的结构式如下：；S3、在有机溶剂中，化合物III与巯基试剂在碱性环境下进行加热反应，反应完毕后，经后处理得到化合物IV，化合物IV的结构式如下：；S4、化合物IV、乙酰化试剂和碱分散在有机溶剂中，控制体系温度进行反应，反应完毕后，经后处理得到一种咪达唑仑的杂质V，杂质V的结构式如下：
；S5、化合物IV分散在有机溶剂中，加热至回流，然后加入马来酸进行反应，反应完毕后，经后处理得到另外一种咪达唑仑的杂质VI，杂质VI的结构式如下：。
[0009]进一步的，步骤S1~步骤S4中，反应体系中的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸锂、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、吡啶或N,N
‑
二异丙基乙胺中的任意一种或几种组合。
[0010]进一步的，步骤S1~步骤S5中，所述的有机溶剂为THF、DMF、乙酸乙酯或THF与水的混合溶剂中的任意一种。
[0011]优选的，步骤S1中，所述的有机溶剂为THF，反应体系中的碱为吡啶。
[0012]优选的，步骤S2中，所述的有机溶剂为DMF，反应体系中的碱为碳酸钾。
[0013]优选的，步骤S3中，所述的有机溶剂为DMF，反应体系中的碱为氢氧化锂。
[0014]优选的，步骤S4中，所述的有机溶剂为THF和水的混合溶剂，反应体系中的碱为碳酸钾。
[0015]优选的，步骤S5中，所述的有机溶剂为乙酸乙酯。
[0016]进一步的，步骤S1中，反应温度为0~60℃；步骤S2中，反应温度为50~80℃；步骤S3中，反应温度为40~80℃；步骤S4中，反应温度为
‑
50~0℃。
[0017]进一步的，步骤S2中，所述的甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯或碳酸二甲酯中的任意一种。
[0018]进一步的，步骤S3中，所述的巯基试剂为巯基乙酸、4
‑
甲基苯硫酚、巯基乙醇或乙二硫醇中的任意一种。
[0019]进一步的，步骤S4中，所述的乙酰化试剂为乙酸酐。
[0020]优选的，步骤S2中，所述的甲基化试剂为碘甲烷；步骤S3中，所述的巯基试剂为4
‑
甲基苯硫酚；选用4
‑
甲基苯硫酚替代易制毒的苯
硫酚，避免恶臭。
[0021]进一步的，步骤S1中，原料I、2
‑
硝基苯磺酰氯和碱的摩尔比为1：（0.3~1）：（1~3）；步骤S2中，化合物II、甲基化试剂和碱的摩尔比为1：（0.5~1）：（1~2）；步骤S3中，化合物III、巯基试剂和碱的摩尔比为1：（1~3）：（1～3）；步骤S4中，化合物IV、乙酰化试剂和碱的摩尔比为1：（1~3）：（1～3）；步骤S5中，化合物IV与马来酸的摩尔比为1：（1～6）。
[0022]优选的，步骤S1中，步骤S1中，原料I、2
‑
硝基苯磺酰氯、和碱的摩尔比为1：0.5：2；步骤S2中，步骤S2中，化合物II、甲基化试剂和碱的摩尔比为1：1：1；步骤S3中，化合物III、巯基试剂和碱的摩尔比为1：2：1；步骤S4中，化合物IV、乙酰化试剂和碱的摩尔比为1：2：1；步骤S5中，化合物IV与马来酸的摩尔比为1：2.5。
[0023]本专利技术还公开了所述咪达唑仑杂质的应用，所述的杂质V和杂质VI作为咪达唑仑产品杂质检验标准品使用。
[0024]本专利技术的有益效果是：（1）本专利技术采用合成的方法制备咪达唑仑的杂质，咪达唑仑的杂质化合物收率高，纯度高，可作为对咪达唑仑产品进行杂质检验的标准品，能够通过HPLC进行检测，有利于在商业化生产时对咪达唑仑产品进行质量控制，具有优异的应用前景。
[0025]（2）本专利技术所本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种咪达唑仑的杂质的合成方法，其特征在于，所述的合成方法为：S1、原料I与2
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硝基苯磺酰氯分散在有机溶剂中，然后缓慢加入碱进行反应，反应完毕后，经后处理得到化合物II，其中原料I和化合物II的结构式如下：后，经后处理得到化合物II，其中原料I和化合物II的结构式如下：；S2、在有机溶剂中，化合物II与甲基化试剂在碱性环境下进行加热反应，反应完毕后，经后处理得到化合物III，化合物III的结构式如下：；S3、在有机溶剂中，化合物III与巯基试剂在碱性环境下进行加热反应，反应完毕后，经后处理得到化合物IV，化合物IV的结构式如下：；S4、化合物IV、乙酰化试剂和碱分散在有机溶剂中，控制体系温度进行反应，反应完毕后，经后处理得到一种咪达唑仑的杂质V，杂质V的结构式如下：
；S5、化合物IV分散在有机溶剂中，加热至回流，然后加入马来酸进行反应，反应完毕后，经后处理得到另外一种咪达唑仑的杂质VI，杂质VI的结构式如下：。2.根据权利要求1所述一种咪达唑仑的杂质的合成方法，其特征在于，步骤S1~步骤S4中，反应体系中的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸锂、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、吡啶或N,N
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二异丙基乙胺中的任意一种或几种组合。3.根据权利要求1所述一种咪达唑仑的杂质的合成方法，其特征在于，步骤S1~步骤S5中，所述的有机溶剂为THF、DMF、乙酸乙酯或THF与水的混合溶剂中的任意一种。4.根据权利要求1所述一种咪达唑仑的杂质的合成方法，其特征在于，步骤S1中，反应温度为0~60℃；步骤S2...

【专利技术属性】
技术研发人员：李清，徐燕军，祁伟，谭康利，祁生，邓小艳，李政洋，黄林，
申请(专利权)人：甘肃泰友生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：