脆弱拟杆菌在防治癌症相关腹泻中的应用制造技术

本发明专利技术提供了脆弱拟杆菌预防和/或治疗癌症治疗相关性腹泻中的应用，特别是，脆弱拟杆菌在预防和/治疗癌症治疗相关性腹泻中的应用。同时，本发明专利技术还提供了脆弱拟杆菌在制备预防和/或治疗化疗或靶向药物副作用的组合物中的用途，如摄食量变化、体重的变化、腹泻、炎性因子增加、肠黏膜损伤、黏膜充血、炎细胞浸润和/或腺体损伤等。和/或腺体损伤等。

【技术实现步骤摘要】
脆弱拟杆菌在防治癌症相关腹泻中的应用


[0001]本专利技术涉及一种脆弱拟杆菌的应用，具体而言，涉及脆弱拟杆菌在防治癌症治疗相关性腹泻中的应用。

技术介绍

[0002]癌症治疗相关性腹泻(cancer treatment
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induced diarrhea,CTID)是肿瘤患者化疗引起的一种常见消化道毒副反应。CTID不仅会降低患者的生活质量，还会导致水电紊乱、脱水、感染，严重可致休克、死亡。CTID主要是一种分泌性腹泻(Rutledge DN,Engelking C.Cancer
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related diarrhea:selected findings of a national survey of oncology nurse experiences[J].Oncol Nurs Forum，1998，25(5):861
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73)，通常发生在化疗或靶向药物输注后24到96小时内。
[0003]CTID的病理生理学是复杂的，目前认为在CTID发生过程中占主导性地位的是肿瘤治疗相关性黏膜炎。肿瘤治疗相关性黏膜炎导致肠道菌群失调，肠黏膜屏障损坏(肠道黏膜层破坏和肠上皮脱落)，破坏微绒毛细胞的重吸收功能，引起腹泻。能够引发CTID的药物包括以下类型：氟嘧啶(例如，5
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氟尿嘧啶和高活性的化合物卡培他滨)、拓扑异构酶抑制剂(如伊立替康，拓扑替康)和其他类型(例如奥沙利铂、紫杉醇、顺铂、阿糖胞苷)，其中伊替立康(CPT
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11)和5
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氟尿嘧啶(5
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FU)最为常见；此外，在新兴的靶向小分子药物中，也存在类似的症状。以表皮生长因子受体(EGFR)靶向抑制剂(吉非替尼、阿法替尼等)为例，从皮疹到黏膜炎都是其副作用。根据药物的不同，肠黏膜屏障功能受损的时间也有所不同。
[0004]CTID以对症治疗为主，常规治疗CTID的药物包括非特异性的吗啡类止痛剂，阿片类受体抑制剂洛哌丁胺、生长抑素类似物奥曲肽和其他止泻剂，如蒙脱石散；其中，洛哌丁胺为一线用药，奥曲肽为CTID评分3级以上患者的一线用药。然而，洛哌丁胺和奥曲肽均有明显的副作用。洛哌丁胺的副作用包括严重的便秘，腹痛，头晕，皮疹以及已经存在的腹胀，恶心和呕吐的恶化等，奥曲肽的副作用有缓慢和/或不均匀的心跳，严重的便秘，胃痛，甲状腺肿大，呕吐，恶心，头痛和头晕等。而蒙脱石散对严重的腹泻作用甚微。
[0005]共生细菌在肠道稳态中起着重要作用，并对肠道完整性具有一定的保护作用。因此，采用益生菌治疗CTID成为近年来研究的热点。益生菌是通过定植在人体内，改变宿主某一部位菌群组成的一类对宿主有益的活性微生物。目前常用于治疗CTID的益生菌制剂为整肠生(双歧杆菌三联胶囊)、思连康(双歧杆菌四联片)及它们与其他益生菌制剂，如整肠生(地衣芽胞杆菌)联合使用。
[0006]针对上述问题，副益生菌(Paraprobiotic)应运而生。副益生菌被定义为“无活力的微生物细胞，如果口服或局部使用足够的数量，即可为使用者带来好处”。该定义包括形态不完整的微生物细胞和形态完整的微生物细胞，主流研究观点认为，破碎的微生物细胞能够更好地释放功能分子，因此具有更好的效果；但对于完整的灭活微生物细胞，没有统一的观点能够说明其在某些应用中优于活菌的原因。目前针对副益生菌的研究集中在乳杆菌、双歧杆菌等一代益生菌上，研究方向相对固定；因此，有必要开发新型副益生菌，扩展副
益生菌的适应症范围。
[0007]脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis，B.fragilis)是人类肠道中的常见共生菌，分为产肠毒素脆弱拟杆菌(ETBF)和非产肠毒素脆弱拟杆菌(NTBF)。
[0008]NTBF可在小鼠体内定植，由于能够调控T细胞扩张和产生阻碍致病性Th17细胞发育的细胞因子IL
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10，具有抗炎作用，被认为是一种益生菌。已有多项研究表明NTBF能够分泌抑炎细胞因子IL
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10，促进Th1/Th2细胞的平衡，能够抵抗肠道炎症，对DSS诱导的结肠炎具有治疗作用。
[0009]由上述可知，NTBF在减轻消化道炎症中的疗效已经得到证实，这为它作为二代益生菌，扩展消化道相关适应症打下了良好的基础。基于此，将它开发成为针对消化道适应症的副益生菌也具有应用价值。
[0010]但目前国际上针对功能性脆弱拟杆菌的研究主要局限于美国人群来源的模式株NCTC 9343。

技术实现思路

[0011]针对上述问题，本专利技术所提供了脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)在防治癌症治疗相关性腹泻中的应用。
[0012]为了更好地解决上述问题，脆弱拟杆菌选自保藏编号为CGMCC No.10685的脆弱拟杆菌ZY
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312。
[0013]本专利技术还进一步提供了脆弱拟杆菌在制备预防和/或治疗化疗或靶向药物副作用的组合物中的应用。
[0014]优选的，所述化疗药物选自细胞毒类化疗药物、紫杉烷类、铂类、氟尿嘧啶类、喜树碱类中的一种或多种；和/或，所述靶向药物选自Anti
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EGFR、Anti
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HER
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2、Anti
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BRAF、Anti
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MEK、Anti
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EML4/ALK、Anti
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VEGF、Multi
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targeted TKI、Anti
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mTOR、Anti
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CDK4/6、Anti
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PARP的一种或多种。
[0015]优选的，所述化疗选自多西他赛、奥沙利铂、顺铂、氟尿嘧啶、卡培他滨、伊立替康中的一种或多种；和/或，所述靶向药物选择阿法替尼、奥希替尼、奈拉替尼、维莫非尼、达拉非尼、考比替尼、曲美替尼、克唑替尼、阿帕西普、拉帕替尼、吡咯替尼、伊马替尼、帕唑帕尼、依维莫司、西罗莫司、帕博西尼、瑞博西尼、奥拉帕尼、芦卡帕尼中的一种或多种。
[0016]优选地，上述脆弱拟杆菌是灭活的、减毒的、低感染性或非感染性的，并且含有天然结构的细菌蛋白组分，能够有效降低T细胞表达耗竭分子从而增强T细胞免疫。所述脆弱拟杆菌是以下中的一种或多种：脆弱拟杆菌活菌体；经过灭活、基因重组、改造或修饰、减毒、化学处理、物理处理或灭活的脆弱拟杆菌；脆弱拟杆菌裂解物；和/或脆弱拟杆菌液体培养上清液。
[0017]优选的，所述灭活的脆弱拟杆菌为形态完整的灭活菌和/或形态不完整的灭活菌，优选为形态完整的灭活菌。
[0018]优选的，上述脆弱拟杆菌是通过干热、湿热、过滤、有机溶剂、化学试剂、紫外或红外射线、发酵、冻干、基因重组、基因修饰或改造的方法中的任意一种或多种灭活的。
[0019]优选的，通过冻干方法得到灭活菌粉。
[0020]上述的应用和/或用途中，组合物可以是药物组合物、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.脆弱拟杆菌在制备预防和/或治疗癌症治疗相关性腹泻中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述脆弱拟杆菌选自保藏编号为CGMCCNo.10685的脆弱拟杆菌ZY
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312。3.脆弱拟杆菌在制备预防和/或治疗化疗或靶向药物副作用的组合物中的应用。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述脆弱拟杆菌选自保藏编号为CGMCCNo.10685的脆弱拟杆菌ZY
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312。5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述化疗药物选自细胞毒类化疗药物、紫杉烷类、铂类、氟尿嘧啶类、喜树碱类中的一种或多种；和/或，所述靶向药物选自Anti
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EGFR、Anti
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HER
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2、Anti
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BRAF、Anti
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MEK、Anti
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EML4/ALK、Anti
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VEGF、Multi
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targeted TKI、Anti
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mTOR、Anti
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CDK4/6、Anti
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PARP的一种或多种；优选的，所述化疗药物选自多西他赛、奥沙利铂、顺铂、氟尿嘧啶、卡培他滨、伊立替康中的一种或多种；...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘洋洋，郑丽君，常秀娟，梁德宝，王晔，智发朝，
申请(专利权)人：广州知易生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：