抗微生物疗法制造技术

本发明专利技术提供包含hogocidin肽(SH

【技术实现步骤摘要】
抗微生物疗法
[0001]本申请是PCT申请号为PCT/US2016/031067的PCT国际申请进入中国国家阶段后申请号为201680039082.8、申请日为2016年5月5日、专利技术名称为“抗微生物疗法”的中国专利技术专利申请的分案申请。
[0002]序列表参考
[0003]本申请与电子格式的序列表一起提交。序列表被提供为名称为Sequence_ST25.txt(序列表_ST25.txt)的文件，该文件于2016年5月4日创建，大小为45Kb。序列表的电子格式的信息以引用方式整体并入本文。


[0004]本公开涉及用于治疗感染以及调节皮肤和粘膜微生物区系以治疗与生态失调(dysbiosis)有关或由生态失调所加剧的疾病或病症的方法和组合物。

技术介绍

[0005]小的阳离子抗微生物肽(AMP)是先天免疫系统的天然存在的抗生素。AMP广泛分布在动物和植物中，并且属于最古老的宿主防御因子。它们的活性谱包括革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌以及真菌和某些传染原(infective agent)。随着病原微生物对常规抗生素的抗性增加，研究人员正在探索这些内源性抗生素作为针对各种传染性疾病的潜在的来源或新疗法。
[0006]特应性皮炎(AD)患者具有金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(SA)复发性皮肤感染以及他们的皮肤微生物群系(microbiome)的生态失调。增加的对SA的敏感性与降低的先天免疫防御(包括异常的屏障功能和降低的抗微生物肽(AMP)(例如组织蛋白酶抑制素(cathelicidin)和β
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防御素)的诱导)相关。
[0007]特应性皮炎(也称为湿疹或特应性湿疹)的症状包括：形成疹的干性皮肤；鳞状、肿胀和发红的皮肤；面部上或膝、肘或腕内侧的疹；渗出的水泡；反复发作后皮肤颜色的变化；增厚、龟裂、干燥、鳞状的皮肤或看似皮革样、呈斑块的皮肤；和严重的瘙痒(瘙痒症)，尤其是在夜间，以及搔抓所致的擦破(raw)、敏感、肿胀的皮肤。特应性皮炎(湿疹)体征和症状在人与人之间变化很大，并且可进一步包括：红色到棕灰色斑块，尤其是在手、足、踝、腕、颈、上胸、眼睑上，肘和膝的弯曲内侧，以及婴儿中的面部、头皮、后脑勺、耳、腿、足、臂、手和臀部；小的凸起肿块，其可能在被抓伤时泄露流体并结成硬皮。特应性皮炎最经常始于5岁之前，并且可持续到青春期和成年期。对于一些人来说，它会定期爆发，然后消失一段时间，甚至几年。特应性皮炎引起的皮肤变化可促进这些患者对金黄色葡萄球菌的定殖和感染的高敏感性。
[0008]生态失调包括皮肤或粘膜菌群(包括鼻菌群、口腔菌群、眼部菌群、泌尿生殖系统菌群、肠道菌群)的失衡，其中诸如金黄色葡萄球菌的种变得过度表现，而其他种变得表现不足。通常，在健康菌群中，非病原性细菌可分泌抑制剂或简单地占据所有可用的生态位，从而直接抑制或间接排除否则将能够建立感染状态或促进疾病或疾病样状态如特应性皮
炎发展的病原体。

技术实现思路

[0009]本公开提供用于治疗与皮肤生态失调有关的病症的组合物和方法。这些与正常皮肤菌群的失衡以及皮肤病原体如金黄色葡萄球菌的过度生长相关的病症导致皮肤感染、特应性皮炎和牛皮癣以及其他病况。本公开提供用于通过以下方式治疗这些病症的组合物和方法：利用来源于健康皮肤菌群的常居者的抗微生物肽来恢复健康皮肤菌群，或直接施用含有菌株的益生菌组合物，所述菌株来源于健康皮肤菌群，或作为从诊断有菌群生态失调的患者的皮肤培养的稀有存活菌群，并且能够杀灭皮肤上的病原性种与疾病样微生物失衡相关的种或抑制这些种的生长。
[0010]具体地说，本公开提供稠化的局部组合物，其包含一种或多种益生细菌菌株，优选葡萄球菌属(Staphylococcus)，且更优选包含人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)和表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)的所公开的菌株。这些菌株可通过本文所公开的方法从健康皮肤菌群中分离，或作为从诊断有菌群生态失调的患者的皮肤培养的存活菌群分离，并且可通过本文所公开的分泌的肽序列、脂肪酸甲酯谱(fatty acid methyl ester profile)和/或抗微生物肽密码子组织来鉴别。本公开的益生细菌菌株可以活的形式，以冻干形式或以可重构的形式提供。本公开进一步提供包含如本文所述的表皮葡萄球菌和人葡萄球菌的菌株的组合物，其可被配制用于局部施用到皮肤、头皮或粘膜。本公开进一步提供一种组合物，其中益生细菌菌株包括表皮葡萄球菌菌株MO34、MO38、A11、AMT1、AMT5
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C5和/或AMT5
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G6和/或人葡萄球菌菌株A9、C2、AMT2、AMT3、AMT4
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C2、AMT4
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G1和/或AMT4
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D12中的一种或多种。
[0011]本公开的组合物还可包含条件培养基、或来源于本文所述菌株的分离的抗微生物化合物，例如本文称为Hogocidin的肽。本公开涵盖异源表达或合成的hogocidin、hogocidin衍生物或hogocidin样肽的用途。本公开还提供包含hogocidin肽、衍生物或变体以及组织蛋白酶抑制素肽、衍生物或变体的组合物。本公开进一步提供任一上述实施方案的组合物，其中所述肽包含一种或多种D
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氨基酸、一种或多种非天然存在的氨基酸和/或一种或多种翻译后修饰。本公开提供任一上述实施方案的组合物，其中所述肽从其他肽被基本上纯化。本公开提供任一上述实施方案的组合物，其中所述肽从其他肽被部分纯化。本公开提供了其中肽存在于粗提取物中的组合物。本公开提供用于局部施用的制剂中的任一上述实施方案的组合物。
[0012]本公开提供任一上述实施方案的组合物，其中所述制剂包括洗剂、油膏或喷雾剂或乳膏或油悬浮液，但不限于这些形式。
[0013]本公开提供任一上述实施方案的组合物，其中所述hogocidin肽、衍生物或变体包含选自SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：4、包含非天然氨基酸的SEQ ID NO：2或4、包含D
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氨基酸的SEQ ID NO：2或4、或包含融合构建体的SEQ ID NO：2或4的序列。
[0014]本公开还提供用于抑制微生物感染扩散和/或降低微生物感染风险的方法，其包括使所述微生物与有效量的本公开的组合物接触。在一个实施方案中，接触在体内。在另一实施方案中，体内接触是通过局部施用。本公开进一步提供通过向有需要的受试者的皮肤或粘膜施加有效量的本文所公开的组合物来治疗皮肤或粘膜感染、特应性皮炎、牛皮癣、痤
疮或与皮肤生态失调有关的其他病症的方法。
[0015]本公开提供治疗特应性皮炎的方法，其包括使患有或怀疑患有特应性皮炎的受试者与有效量的包含一种或多种本文所公开的细菌菌株的益生菌组合物接触。
[0016]本公开提供治疗特应性皮炎的方法，其包括使患有或怀疑患有特应性皮炎的受试者与有本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种组合物，其包含一种或多种益生细菌菌株以及任选的益生元化合物、保护剂、湿润剂、润肤剂、研磨剂、盐和/或表面活性剂的稠化局部制剂；其中所述一种或多种益生细菌菌株包括葡萄球菌(Staphylococcus)属的一种或多种细菌菌株；并且其中所述组合物被配制用于局部治疗皮肤、头皮或粘膜的生态失调的病症。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述一种或多种益生细菌菌株包括表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)或表皮葡萄球菌和人葡萄球菌的组合。3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述一种或多种益生细菌菌株包括表皮葡萄球菌菌株MO34、MO38、A11、AMT1、AMT5
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C5和/或AMT5
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G6。4.根据权利要求2所述的组合物，其中一种或多种益生细菌菌株包括人葡萄球菌菌株A9、C2、AMT2、AMT3、AMT4
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C2、AMT4
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G1和/或AMT4<...

【专利技术属性】
技术研发人员：仲辻晃明，R，
申请(专利权)人：加利福尼亚大学董事会，
类型：发明
国别省市：