针对乙型肝炎病毒的疫苗制造技术

本申请提供了对乙型肝炎病毒感染的免疫治疗。本文提供的是适合作为疫苗用于预防和治疗乙型肝炎病毒感染的遗传修饰的沙粒病毒载体。本文还提供的用于治疗乙型肝炎病毒感染的药物组合物和方法。具体地，本文提供的是治疗乙型肝炎病毒感染的药物组合物、疫苗和方法。疫苗和方法。疫苗和方法。

【技术实现步骤摘要】
针对乙型肝炎病毒的疫苗
[0001]相关申请
[0002]本申请为2016年11月3日提交的、专利技术名称为“针对乙型肝炎病毒的疫苗”、申请号为201680077751.0的中国专利技术专利申请的分案申请。
[0003]本申请要求2015年11月4日提交的美国临时专利申请No.62/250,639的权益，其公开内容通过引用完全合并在本文中。
[0004]对电子提交的序列表的引用
[0005]本申请通过引用合并了2016年11月2日创建的、128,899字节大小、文件名为“Sequence_Listing_13194
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014
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228.TXT”的随本申请一起提交的序列表。
[0006]1.引言
[0007]本文提供的是遗传修饰的沙粒病毒，适合作为疫苗用于预防和治疗乙型肝炎病毒感染。本文还提供的是用于治疗乙型肝炎病毒感染的药物组合物和方法。具体地，本文提供的是治疗乙型肝炎病毒感染的药物组合物、疫苗和方法。因而，本申请提供了对乙型肝炎病毒感染的免疫治疗。
[0008]2.背景
[0009]2.1病原体和疾病
[0010]乙型肝炎病毒(HBV)是嗜肝DNA病毒科的双链的包膜病毒。病毒颗粒由外层的脂质包膜和由蛋白质组成的二十面核衣壳核心组成。核衣壳包围着病毒DNA和具有逆转录酶活性的DNA聚合酶。外包膜含有被包埋的蛋白质，它们涉及病毒结合和进入易感细胞。HBV在人类和其他高等灵长类的肝细胞中复制，但是不在人造细胞培养物中生长。
[0011]HBV感染的结局是年龄依赖性的，包括无症状的感染、急性乙型肝炎、慢性HBV感染、肝硬化和肝细胞癌(HCC)。急性乙型肝炎在大约1％的围产期感染、10％的早期儿童感染(年龄1
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5岁的儿童)和30％的晚期感染(>5岁的人)中发生。暴发型肝炎在0.1
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0.6％的急性肝炎病例中发生；爆发型乙型肝炎的死亡率是大约70％。慢性HBV感染的发展与获得年龄逆相关，发生于大约80％
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90％的围产期感染的人、约30％的6岁之前感染的儿童、以及其他健康成年人中发生的5％的感染中(Hyams et al.,1995,Clinical Infections Diseases 20:992
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1000)。包括并发HIV感染和摄入酒精或毒素，或两者兼而有之的并发症可能在与乙型肝炎相关的发病的发展中起重要作用。据估计，全球4000万感染HIV的人中有10％与HBV共感染。
[0012]患有慢性HBV感染的人具有15
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25％的过早死于HBV相关性肝硬化和HCC的风险(Beasley and Hwang,1991,Proceedings of the 1990 International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease:Contemporary Issues and Future Prospects 532
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535)。急性HBV感染的特征在于存在HBV的表面抗原HBsAg，以及针对核心抗原的HBcAg的免疫球蛋白M(IgM)。在最初的高度复制期感染期间，患者对HBeAg也是血清阳性的，HBeAg是细胞外和分泌形式的HBcAg，可在患者血清中发现，它可作为慢性肝炎中活动复制的标志物。针对HBsAg的抗体(anti
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HBs)在数周后可辨别，之后是HBsAg的清除。慢性感染的特征在于HBsAg的存续(>6个月)(有或没有并发的HBeAg)。HBsAg的存续是发生慢性肝病和晚年HCC
风险的主要标志物。存在HBeAg表明受感染个体的血液和体液是高度传染性的。
[0013]2.2流行病学和公共卫生
[0014]由乙型肝炎病毒引起的疾病有着世界范围内的分布。据估计，有二十亿人在一段时间内感染了HBV。其中，约有3.6亿人是慢性感染的并面临严重疾病和死亡的风险，主要来自肝硬化和肝细胞癌(HCC)。2000年的数学建模估计来自HBV相关疾病的死亡数量全世界大约每年600 000人(Goldstein et al,2005,International J.Epidemiology 34:1329
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1339)。人类是HBV的唯一贮库。病毒通过对受感染血液和其他体液的经皮和渗透皮肤的暴露传播，主要是精液和阴道液。潜伏期平均75天，但可能在约30天到180天之间变化。HBV的表面抗原(HBsAg)可在感染后30
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60天的血清中检出，可能存续广泛可变的时间。乙型肝炎的流行是由限定地理区域的一般人群中HBsAg的流行情况来描述的，并且在全球范围内显著变动：HBsAg流行率>8％是典型的高度流行地区，2
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7％的发病率是中等流行地区，而在低流行地区<2％的人群是HBsAg阳性。
[0015]在高度流行地区，HBV的最常见的情况是在出生时从母亲传播到儿童，或者在儿童早期从人传到人(Goldstein et al.,2005,International J.Epidemiology 34:1329
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1339；Wong et al,1984,Lancet 1:921
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926；de la Hoz et al,2008 International J.Infectious Diseases 12:183
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189)。围产期或早期儿童传播也可能占流行率低的地区超过三分之一的慢性感染(Margolis et al.，1995，JAMA274:1201
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1208)，尽管在这些情况下，性传播和使用受污染的针头，特别是在注射吸毒者中，是主要的感染途径(Goldstein et al,2002,J.Infectious Diseases 185:713
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719)。
[0016]2.3当前的治疗
[0017]通用乙型肝炎疫苗接种已经显示了显著地降低HBV感染和HCC的比率。然而，一旦建立了慢性HBV感染，治疗仍然是巨大的挑战，因为传统的治疗通常不能提供大多数患者中对病毒复制和肝脏损伤的持续控制。
[0018]当前批准的慢性乙型肝炎的抗病毒治疗包括聚乙二醇化的(PEG)重组干扰素
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α和病毒DNA聚合酶抑制物。这些试剂降低病毒复制，已经显示了延迟肝硬化的进展、降低HCC的发生率并改善长期存活。然而，治疗因试剂的毒性而复杂化，它只能治愈一小部分慢性感染的个体。虽然在接受标准治疗的个体中血液中的病毒水平降低到几乎不可检测的水平，肝内病毒DNA的降低仅仅是少量的。结果，经常在停止治疗后发生病毒血的反弹，患有慢性HBV感染的人必需保持终生治疗。然而，即使在抗病毒治疗十年之后，药物仅降低肝衰竭40
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70％，由于肝硬化和肝癌的死亡仍然很高。<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种传染性沙粒病毒病毒载体，其中沙粒病毒开放阅读框被移除并被选自以下的核苷酸序列替换：a.编码HBV pre
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S2/S蛋白或其抗原性片段的核苷酸序列；b.编码HBV HBc蛋白或其抗原性片段的核苷酸序列；c.编码HBV HBs蛋白或其抗原性片段的核苷酸序列；d.编码HBV HBs和HBc蛋白或其抗原性片段的融合物的核苷酸序列；和e.编码HBV HBe蛋白或其抗原性片段的核苷酸序列。2.权利要求1的病毒载体，其中所述pre
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S1/S蛋白或其抗原性片段包含80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同于SEQ ID NO：1的核苷酸序列编码的氨基酸序列的氨基酸序列。3.权利要求1的病毒载体，其中所述HBc蛋白或其抗原性片段包含80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同于SEQ ID NO：2的核苷酸序列编码的氨基酸序列的氨基酸序列。4.权利要求1的病毒载体，其中所述HBV HBs和HBc蛋白或其抗原性片段的融合物包含80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同于SEQ ID NO：3的核苷酸序列编码的氨基酸序列的氨基酸序列。5.权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：托马斯，
申请(专利权)人：霍欧奇帕生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：