本发明专利技术涉及一种特异性结合CLDN18.2的抗体、其抗原结合片段或其变体，其包括重链可变区和轻链可变区，其中：所述重链可变区包含如SEQ ID NO.1所示的HCDR1、如SEQ ID NO.2所示的HCDR2、以及如SEQ ID NO.3所示的HCDR3；以及所述轻链可变区包含如SEQ ID NO.4所示的LCDR1、如SEQ ID NO.5所示的LCDR2、以及如SEQ ID NO.6所示的LCDR3。本发明专利技术提供一种抗体，与claudin18.2蛋白(例如人claudin18.2、鼠claudin18.2、猴claudin18.2)结合的全人源的单克隆抗体，其与现有技术抗体分子相比，具有更高的ADCC活性、CDC活性和/或claudin18.2蛋白结合稳定性，具有更高的內吞活性。具有更高的內吞活性。具有更高的內吞活性。
【技术实现步骤摘要】
结合CLDN18.2的抗体及其用途
[0001]本专利技术涉及生物医药领域，特别地涉及结合CLDN18.2的抗体及其应用。
技术介绍
[0002]肿瘤已严重威胁人类的生命健康。靶向治疗可特异性的针对肿瘤中异常的细胞。靶向药物是针对肿瘤异常分子和基因开发的，它是将异常的肿瘤细胞或基因作为靶点，从而阻止肿瘤细胞的生长并杀死它，所以靶向治疗不会误伤到正常的细胞，而且全部药效都用在肿瘤细胞上，药效比常规化疗药强，副作用却比常规化疗小很多。
[0003]CLDN18.2在原发性胰腺导管腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)患者中表达，而相应正常组织中不表达；在晚期印戎细胞癌(SRCC)、巴雷特食管受损鳞状上皮中表达增加。除此之外，CLDN18.2的表达不仅限于原发病灶，其在转移灶中也有高表达，可能参与恶性肿瘤细胞的增殖和趋化。
[0004]获取具有CLDN18.2靶向的药物，可满足多种肿瘤治疗的需求。
技术实现思路
[0005]针对现有技术中存在的技术问题，本专利技术提出了一种特异性结合CLDN18.2的抗体、其抗原结合片段或其变体，其包括重链可变区和轻链可变区，其中：所述重链可变区包含如SEQ ID NO.1所示的HCDR1、如SEQ ID NO.2所示的HCDR2、以及如SEQ ID NO.3所示的HCDR3；以及所述轻链可变区包含如SEQ ID NO.4所示的LCDR1、如SEQ ID NO.5所示的LCDR2、以及如SEQ ID NO.6所示的LCDR3。
[0006]在一些实施例中，重链包含SEQ ID NO.7所示的可变区；以及轻链包含SEQ ID NO.8所示的可变区。
[0007]在一些实施例中，所述的抗体或其抗原结合部分选自以下组：全抗体、双特异性抗体、单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体和全人源抗体。
[0008]在一些实施例中，上述抗体、其抗原结合片段或其变体，进一步包括重链恒定区和轻链恒定区，其中：所述抗体重链恒定区选自IgG系列抗体；轻链恒定区选自κ或λ链。
[0009]在一些实施例中，IgG系列抗体选自IgG1、IgG2和IgG4中的一者或多者。
[0010]在一些实施例中，所述抗原结合片段选自以下组：Fab片段、Fab
’
片段、F(ab)2片段、Fv片段和ScFv。
[0011]在一些实施例中，所述CLDN18.2选自以下组：人CLDN18.2、小鼠CLDN18.2和猴子CLDN18.2。
[0012]一种融合蛋白，其包含如上任一项的抗体、其抗原结合片段或其变体。
[0013]一种或多种分离的核酸分子，其编码如上任一项的抗体、其抗原结合片段或其变体，或如上的融合蛋白。
[0014]一种或多种载体，其包含如上的一种或多种分离的核酸分子。
[0015]一种细胞，其包含如上的一种或多种分离的核酸分子或如上的一种或多种载体。
[0016]在一些实施例中，所述细胞进一步为包含如上的一种或多种分离的核酸分子或如上的一种或多种载体的CAR
‑
T或CAR
‑
NK细胞。
[0017]一种用于产生如上任一项的抗体、其抗原结合片段或其变体如上的融合蛋白的方法，其包括在使得如上任一项的抗体、其抗原结合片段或其变体或如上的融合蛋白能够表达的条件下培养如上的细胞。
[0018]一种组合物，其包含如上任一项的抗体、其抗原结合片段或其变体、如上的融合蛋白、如上的一种或多种分离的核酸分子、如上的一种或多种载体和/或如上的细胞，以及任选的药学上可接受的赋形剂。
[0019]如上任一项的抗体、其抗原结合片段或其变体、如上的融合蛋白、如上的一种或多种分离的核酸分子、如上的一种或多种载体和/或如上的细胞在制备预防和/或治疗癌症或肿瘤的药物中的用途。
[0020]进一步地，在一些实施例中，所述药物为细胞治疗的药物。
[0021]在一些实施例中，所述癌症或肿瘤为CLDN18.2表达阳性的癌症或肿瘤。
[0022]优选地，其中所述癌症或肿瘤选自膀胱癌、卵巢癌、肺癌、腺癌、胃癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、皮肤癌、恶性黑色素瘤、头颈癌、肉瘤、胆管癌、肾癌、结肠癌、小肠癌、睾丸胚胎性癌、胎盘绒毛膜癌、宫颈癌、睾丸癌、子宫癌、食道癌和胆囊癌细胞。
[0023]如上任一项的抗体、其抗原结合片段或其变体、或的融合蛋白在制备确定样品中CLDN18.2的存在和/或量的试剂中的用途。
[0024]一种药物组合物，其包含：如上任一项的抗体、其抗原结合片段或其变体、如上的融合蛋白、如上的一种或多种分离的核酸分子或者如上的一种或多种载体和/或如上的细胞。
[0025]一种抗体药物偶联物，其包含与治疗剂共价结合的如上任一项所述的抗体、其抗原结合片段或其变体。
[0026]在一些实施例中，所述治疗剂为细胞毒性剂或者细胞增殖抑制剂，选自澳瑞他汀(Auristatin)、美坦新(DM1)、MMAE(Monomethy lauristatin E，单甲月桂抑素E)、MMAF(Monomethy lauristatin F，单甲月桂司他丁F)、PDB、杜卡霉素、细胞松驰素B、短杆菌肽D、溴化乙锭、吐根碱、丝裂霉素、依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(tenoposide)、长春新碱、长春碱、秋水仙碱、阿霉素、道诺霉素(daunorubicin)、二羟基炭疽菌素(dihydroxy anthracin)、美登木素生物碱(maytansinoids，诸如DM
‑
1和DM
‑
4)、二酮、米托蒽醌(mitoxantrone)、光神霉素、放线菌素D、1
‑
去氢睾酮、糖皮质激素、普鲁卡因(procaine)、丁卡因(tetracaine)、利多卡因(lidocaine)、普萘洛尔(propranolol)、嘌呤霉素、表柔比星(epirubicin)和环磷酰胺及其类似物中的一个或者多个。本专利技术提供一种抗体，与claudin18.2(例如人claudin18.2、鼠claudin18.2、猴claudin18.2)结合的全人源的单克隆抗体，其与现有技术抗体分子相比，具有更高的ADCC活性、CDC活性和/或claudin18.2结合稳定性，具有更高的內吞活性。
附图说明
[0027]下面，将结合附图对本专利技术的优选实施方式进行进一步详细的说明，其中：
[0028]图1是根据本专利技术一个实施例的人源CLDN18.2和CLDN18.1特异性检测；其中横坐
标为Anti
‑
hIgG
‑
Fc
‑
AF647荧光强度，检测抗体和CLDN18.1及CLDN18.2的结合强度；纵坐标SSC
‑
H为细胞的偏向色散，检测细胞的复杂程度；P1026为筛选到的CLDN18.2特异性结合抗体；NC(Negative control)为阴性对照，具体抗体为Human Ig本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种特异性结合CLDN18.2的抗体、其抗原结合片段或其变体，其包括重链可变区和轻链可变区，其中：所述重链可变区包含如SEQ ID NO.1所示的HCDR1、如SEQ ID NO.2所示的HCDR2、以及如SEQ ID NO.3所示的HCDR3；以及所述轻链可变区包含如SEQ ID NO.4所示的LCDR1、如SEQ ID NO.5所示的LCDR2、以及如SEQ ID NO.6所示的LCDR3。2.根据权利要求1所述的抗体、其抗原结合片段或其变体，其中：重链包含SEQ ID NO.7所示的可变区；以及轻链包含SEQ ID NO.8所示的可变区。3.根据权利要求1或2所述的抗体、其抗原结合片段或其变体，其中所述的抗体或其抗原结合部分选自以下组：全抗体、双特异性抗体、单克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体和全人源抗体。4.根据权利要求1所述抗体、其抗原结合片段或其变体，其进一步包括重链恒定区和轻链恒定区，其中：所述抗体重链恒定区选自IgG系列抗体；轻链恒定区选自κ或λ链。5.根据权利要求4所述抗体、其抗原结合片段或其变体，其中IgG系列抗体选自IgG1、IgG2和IgG4中的一者或多者。6.根据权利要求1所述的抗体、其抗原结合片段或其变体，其中所述抗原结合片段选自以下组：Fab片段、Fab
’
片段、F(ab)2片段、Fv片段和ScFv。7.根据权利要求1所述的抗体、其抗原结合片段或其变体，其中所述CLDN18.2选自以下组：人CLDN18.2、小鼠CLDN18.2和猴子CLDN18.2。8.一种融合蛋白，其包含根据权利要求1
‑
7中任一项的抗体、其抗原结合片段或其变体。9.一种或多种分离的核酸分子，其编码根据权利要求1
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7中任一项的抗体、其抗原结合片段或其变体，或根据权利要求8的融合蛋白。10.一种或多种载体，其包含根据权利要求9的一种或多种分离的核酸分子。11.一种细胞，其包含根据权利要求9的一种或多种分离的核酸分子或根据权利要求10的一种或多种载体。12.根据权利要求11所述的细胞，其进一步为包含根据权利要求9的一种或多种分离的核酸分子或根...
【专利技术属性】
技术研发人员：殷惠军，周祥山，张苗，孙乐桥，吴坤宝，曹峰琦，李娴，
申请(专利权)人：华润生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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