一种高纯度硝普钠原料药的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种高纯度硝普钠原料药的制备方法，取硝普钠粗品溶于50～60℃水中，滴入无水脂肪醇，降温至20～25℃，搅拌，加入超分子聚合物TPAP

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度硝普钠原料药的制备方法


[0001]本专利技术涉及医药合成领域，具体为一种高纯度硝普钠原料药的制备方法。

技术介绍

[0002]硝普钠，分子式：C5H4FeN6Na2O3，分子量：297.95，结构式如下：
[0003][0004]硝普钠(Sodium Nitroprusside Dihydrate)，化学名为亚硝基铁氰化钠二水合物，是一种直接作用于动静脉血管床的强扩张剂。该药对阻力和容量血管都有直接扩张作用，对后负荷的作用大于硝酸甘油，故可使患者的左室充盈压减低，心排血量增加。对慢性左室衰竭患者的急性失代偿，硝普钠比呋塞米收效更快，更强。其作用机制与硝酸酯类相同，能使血管内皮细胞释放NO及激活鸟苷酸环化酶，增加细胞内cGMP水平，扩张血管。临床上血流动力学改变的具体类型及内在病变基础，可能有助于对药物的选择。泵功能明显失常、左室充盈压增高而末梢血管阻力显著增加，出现心排血量减低而动脉压正常或增高的患者，选用硝普钠短期静脉滴注为宜。硝普钠的半衰期极短。其作用维持时间仅5～15min，故应静脉滴注维持疗效。其先由红细胞转变为氰化物，再由肝中硫氰酸酶转化为终末代谢物硫氰酸。硫氰酸由肾排出，肾功能正常者的半衰期是4～7天。肾功能衰竭患者有蓄积性。若剂量太大，血中的代谢产物硫氰酸盐过高易发生中毒。
[0005]为了保证临床用药的安全性，药典对硝普钠的含量进行了限定，《中国药典(2020版)》规定，按干燥品计算，含Na2Fe(CN)5NO不得少于99.0％；此外，药典还对硝普钠中氯化物、铁氰化物、亚铁氰化物、水中不溶物等杂质的含量也进行了限定。然而，现有公开的文献的方法存下以下问题：
[0006]1)原料中包含铁氰化钾：
[0007]高温易分解成氰化钾、HCN等剧毒氰化物，其水溶液易受光照或碱的作用分解产生氰化钾、HCN等剧毒氰化物，而氰化钾作为一种剧毒物质即使浓度非常低也会对包括人类在内的大多数生物体造成严重危害，因此给生产带来较大的安全隐患；此外，制得的产物中也常伴随过量的铁氰化钾以及其它作为副产物或杂质的铁氰化物、亚铁氰化物，除去难度大，影响产物的药用安全性。
[0008]2)原料中包含硝普钾：
[0009]原料硝普钾极不易得，市场上存在的一般都是试剂级别且价格非常昂贵，物料来源存在问题，不适合以工业规模生产，不适合商业化。
[0010]3)原料中包含铜盐：
[0011]使用例如硫酸铜等铜盐作为反应原料，在反应中引入重金属离子铜，可能难以完全除去，从而导致产物中重金属铜超标，若通过静注直接进入体内，存子用药安全风险，不适合以工业规模生产，不适合商业化。
[0012]4)原料中包含亚硝酸钠：
[0013]使用亚硝酸钠作为反应原料，反应过程中有NO、(CN)2等有毒气体产生。
[0014]5)产物中伴随大量的无机盐杂质：
[0015]产物中伴随大量的无机盐杂质，如硝酸钾、硝酸铵、硝酸钠等，难以除去，导致终产物纯度极低。
[0016]因此，有必要开发一种新的硝普钠的制备方法，以解决现有技术制备得到的硝普钠所存在的以上问题。

技术实现思路

[0017]针对现有技术中的不足，本专利技术的目的是通过提供一种高纯度硝普钠原料药的制备方法，解决现有的硝普钠原料药的制备方法中所存在的问题。
[0018]本专利技术的技术方案如下：
[0019]本专利技术的第一方面提供一种高纯度硝普钠原料药的制备方法，具体包括如下反应式和反应步骤：
[0020][0021]1)取硝普钠粗品溶于50～60℃水中，滴入无水脂肪醇，降温至20～25℃，搅拌，加入超分子聚合物TPAP
‑
Mb@tQ[14]，超声震荡，静置，高速离心分离，过滤，收集滤液；
[0022]2)减压蒸馏，至无馏分蒸出；
[0023]3)加入水，40～60℃搅拌，冷却至10℃搅拌，过滤，收集滤饼，干燥，即得硝普钠第一次精制品；
[0024]根据上述高纯度硝普钠原料药的制备方法，所述脂肪醇优选地为C1～C8的脂肪醇中的一种或几种混合，较优选地为C1～C8的脂肪醇中的一元醇、二元醇或三元醇中的一种或几种混合，更优选地为C1～C8的直链脂肪醇中的一元醇、二元醇或三元醇中的一种或几种混合，尤其优选地为甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、叔丁醇、正戊醇、正己醇、异丙醇、2
‑
甲基
‑1‑
丙醇、正丁醇、2
‑
甲基
‑2‑
丙醇、乙二醇、丙三醇、丙二醇中的一种或几种混合，特别优选地为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、2
‑
甲基
‑2‑
丙醇、中的一种或几种混合，特别优选地为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种或几种混合，特别优选地为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种或两种混合，特别优选地为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的一种，最优选地为乙醇；
[0025]根据上述高纯度硝普钠原料药的制备方法，所述超分子聚合物TPAP
‑
Mb@tQ[14]可以由三苯胺衍生物TPAP
‑
Mb与大环化合物螺旋14元瓜环tQ[14]通过主客体相互作用构建得到；所述三苯胺衍生物TPAP
‑
Mb为
[0026]1,1
’
,1
”‑
(((nitrilotris(benzene
‑
4,1
‑
diyl))
‑
tris(pyridine
‑1‑
ium
‑
4,1
‑
diyl))tris(butane
‑
4,1
‑
diyl))tris(4
‑
meth
‑
ylpyridine
‑1‑
ium)；
[0027]根据上述高纯度硝普钠原料药的制备方法，所述水可以为自来水、去离子水、蒸馏水或纯化水，优选地为纯化水；
[0028]根据上述高纯度硝普钠原料药的制备方法，所述硝普钠粗品：水的投料配比(kg/kg)优选地为1：(1.0～4.0)，较优选地为1：(1.5～3.5)，更优选地为1：(2.0～3.0)，最优选地为1：2.5；上述制备方法中步骤1)和步骤3)两次加水分别都是这个投料配比；
[0029]根据上述高纯度硝普钠原料药的制备方法，所述硝普钠粗品：无水脂肪醇的投料配比(kg/kg)优选地为1：(3.0～5.0)，较优选地为1：(3.5～4.5)，更优选地为1：(3.2～4.2)，最优选地为1：3.9；
[0030]根据上述高纯度硝普钠原料药的制备方法，所述硝普钠粗品：超分子聚合物TPAP
‑
Mb@tQ[14]的投料配比(kg/kg)优选地为1：(0.1～1)，较优选地为1：(0.1～0.5)，更优选地为1：(0.1～0.25)，最优选地为1：0.25；
[003本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种高纯度硝普钠原料药的制备方法，其特征在于，包括如下反应式和反应步骤：1)取硝普钠粗品溶于50～60℃水中，滴入无水脂肪醇，降温至20～25℃，搅拌，加入超分子聚合物TPAP
‑
Mb@tQ[14]，超声震荡，静置，高速离心分离，过滤，收集滤液；2)减压蒸馏，至无馏分蒸出；3)加入水，40～60℃搅拌，冷却至10℃搅拌，过滤，收集滤饼，干燥，即得硝普钠第一次精制品。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述脂肪醇为C1～C8的脂肪醇中的一种或几种混合，优选地为甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、叔丁醇、正戊醇、正己醇、异丙醇、2
‑
甲基
‑1‑
丙醇、正丁醇、2
‑
甲基
‑2‑
丙醇、乙二醇、丙三醇、丙二醇中的一种或几种混合，最优选地为乙醇。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述超分子聚合物TPAP
‑
Mb@tQ[14]由三苯胺衍生物TPAP
‑
Mb与大环化合物螺旋14元瓜环tQ[14]通过主客体相互作用构建得到。4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述水为自来水、去离子水、蒸馏水或纯化水；和/或，所述硝普钠粗品：水的投料配比为1：(1.0～4.0)；和/或，所述硝普钠粗品：无水脂肪醇的投料配比为1：(3.0～5.0)；和/或，所述硝普钠粗品：超分子聚合物TPAP
‑
Mb@tQ[14]的投料配比为1：(0.1～1)；和/或，步骤1)中降温至20～25℃后的搅拌时间为1～3h；和/或，步骤1)中加入超分子聚合物后的超声震荡时间为1～3h；和/或，步骤1)中超声震荡后的静置时间为1～3h；和/或，步骤2)中减压蒸馏的温度为40～100℃；和/或，步骤3)中...

【专利技术属性】
技术研发人员：周胜军，陆翠军，童晓明，万加林，郭卫革，肖雪，
申请(专利权)人：安徽普利药业有限公司，
类型：发明
国别省市：