一种叶酸偶联含硼化合物的制备方法技术

本发明专利技术属于医药合成领域，具体地提供了一种叶酸偶联含硼化合物的制备方法，所述方法包括在碳二亚胺类缩合剂和羟基苯并三氮唑类化合物的作用下，将式I化合物和式II化合物反应，即可得到叶酸偶联含硼化合物式III化合物。该方法进一步包括使用磺酸作为催化剂。与现有技术相比，本发明专利技术的技术方案可以得到高纯度，高收率的式III化合物，反应干净彻底，无原料剩余，收率可以达到91％，纯度可以达到98％以上，且有效避免了杂质A的生成。除此之外，本发明专利技术的技术方案反应条件温和，易于操作，更加的简便高效，这就使得该技术方案更合适扩大工业化生产。产。

【技术实现步骤摘要】
一种叶酸偶联含硼化合物的制备方法


[0001]本专利技术属于医药合成领域，具体地，本专利技术提供了一种叶酸偶联含硼化合物的制备方法，其中包括使用碳二亚胺类缩合剂和羟基苯并三氮唑类化合物作为反应试剂，进一步包括使用磺酸作为催化剂。

技术介绍

[0002]近年来，硼中子捕获疗法(Boron neutron capture therapy,BNCT)在癌症治疗中成为了一种很有吸引力的疗法，特别是对于恶性肿瘤的治疗，其可以在保留正常细胞的同时，使用含硼药物选择性地杀死肿瘤细胞。具体来说，BNCT是一种基于中子捕获和硼裂变反应的新型放射疗法。该治疗方法由两个独立的步骤(含硼试剂的递送和中子照射)组成：首先，含硼药物经外部注射并富集于肿瘤细胞中，之后通过中子照射，硼元素捕获中子并发生核裂变，生成高能α离子和高能锂7，进而释放伽玛射线杀伤范围(5
‑
9um)内的肿瘤细胞。相比于传统化疗及放射疗法，BNCT具有多种优势：1)伽玛射线范围小(5
‑
9um)，仅杀伤含硼细胞，不会损伤周围组织；2)不存在乏氧细胞放射抵制效应；3)避免了化疗、靶向药的多药耐药现象。
[0003]尽管BNCT这一概念技术是熟知的，但是与此类治疗相关的技术限制却延缓了该项治疗方法的发展，其中主要的影响壁垒是缺乏理想的含硼试剂。本领域人员公知，叶酸(FA)可通过还原叶酸载体、质子偶联叶酸转运体和叶酸受体介导的内吞作用等不同机制被细胞内化，并且叶酸受体靶向已经在体外成功地用于将许多类型的化疗药物和含硼纳米颗粒递送到恶性细胞中。所以，近年来，用叶酸偶联含硼化合物以改善向癌细胞的传递一直备受关注。
[0004]然而对于叶酸偶联含硼化合物的合成工艺过程却鲜有报道。Cesare Achilli等人的<<Folic Acid
‑
Conjugated 4
‑
Amino
‑
Phenylboronate,a Boron
‑
Containing Compound Designed for Boron Neutron Capture Therapy,is an Unexpected Agonist for Human Neutrophils and Platelets>>,Chem Biol Drug Des 2014；83:532
–
540.中公开了一种叶酸偶联含硼化合物的制备方法，使用1
‑
乙基
‑3‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)/N
‑
羟基琥珀酰亚胺(NHS)作为反应试剂，但是该反应的收率只有46％。Andre Rosowsky等人的<<Synthesis and Biological Activity of Methotrexate Analogues with Two Acid Groups and a Hydrophobic Aromatic Ring in the Side Chain>>,J.Med.Chem.1991,34,574
‑
579.中公开了另一种叶酸偶联含硼化合物的制备方法，使用叠氮磷酸二苯酯(DPPA)/三乙胺作为反应试剂，但是该反应的收率也只有53％。CN101268085A也公开了一种叶酸偶联含硼化合物的制备方法，使用1
‑
乙基
‑3‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)/4
‑
二甲基氨基吡啶(DMAP)作为反应试剂，但是该反应的收率也仅有7％。以上公开的现有技术除了收率低之外，都会不可避免地生成类似于下式所示的异构体杂质A，
[0005][0006]该杂质的生成是造成现有技术制备方法收率低的重要原因，并且该杂质是难以清除的，这就使得现有技术合成的叶酸偶联含硼化合物难以达到药用级别，不适合放大工业化生产。因此，需要寻求更加合理的反应试剂和条件可以有效避免该异构体杂质的生成，并且可以进一步提高产物的收率和纯度，这对大规模工业化生产叶酸偶联含硼化合物具有重大的意义。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的是在于克服现有技术中的不足，提供一种叶酸偶联含硼化合物的制备方法，该方法可以获得高收率和高纯度的叶酸偶联含硼化合物，且可以有效避免异构体杂质A的生成。
[0008]根据上述专利技术目的，本专利技术人尝试对叶酸偶联含硼化合物式III化合物的合成工艺过程进行研究，当使用碳二亚胺类缩合剂和羟基苯并三氮唑类化合物为反应试剂，以式I化合物和式II化合物为底物，即可极大的提高反应的收率。本专利技术人惊奇的发现，当在反应中进一步加入磺酸作为催化剂时产物的收率可以达到91％，纯度可以达到98％以上。
[0009]为实现本专利技术的目的，提供了如下实施方案：
[0010]一种叶酸偶联含硼化合物式III化合物的制备方法，其特征在于，包括在碳二亚胺类缩合剂和羟基苯并三氮唑类化合物的作用下，将式I化合物和式II化合物反应即可生成叶酸偶联含硼化合物式III化合物，反应式如下式所示：
[0011][0012]其中，
[0013]当a为单键时，a
’
为无或当a
’
为单键时，a为无；当b是单键时，b
’
是无或当b
’
是单键时，b是无；
[0014]R1选自
‑
H、
‑
CH3、
‑
CHO或
‑
CH＝NH；R2选自
‑
H或
‑
CHO；或者5位上的N和10位上N通过次甲基或者亚甲基相连，即R1和R2组在一起选自
‑
CH＝、＝CH
‑
或
‑
CH2‑
；
[0015]Z选自氢或者保护基，保护基优选为甲基、乙基、叔丁基或苄基中的一种；
[0016]L为连接链，优选为被取代基取代或未被取代的具有1
‑
6个碳原子的烷基、三元环到六元环的环烷基、芳香基，进一步优选为被取代基取代或未被取代的芳香基；[
10
B]选自碳硼烷、十二硼烷或具有如下式1所示的结构：
[0017][0018]其中R3和R4各自独立的为氢，C1‑
C3烷基或R3和R4与相连的B和O原子环合形成5
‑
6元环。
[0019]优选的，所述制备方法，其特征在于，包括在碳二亚胺类缩合剂和羟基苯并三氮唑类化合物的作用下，将式I
‑
1化合物和式II
‑
1化合物反应即可生成叶酸偶联含硼化合物式III
‑
1化合物，反应式如下式所示：
[0020][0021]其中，R2、R3、R4和Z的定义与上文相同。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种叶酸偶联含硼化合物式(III)化合物的制备方法，其特征在于，包括在碳二亚胺类缩合剂和羟基苯并三氮唑类化合物的作用下，将式(I)化合物和式(II)化合物反应即可生成叶酸偶联含硼化合物式(III)化合物，反应式如下式所示：其中，当a为单键时，a
’
为无或当a
’
为单键时，a为无；当b是单键时，b
’
是无或当b
’
是单键时，b是无；R1选自
‑
H、
‑
CH3、
‑
CHO或
‑
CH＝NH；R2选自
‑
H或
‑
CHO；或者5位上的N和10位上N通过次甲基或者亚甲基相连，即R1和R2组在一起选自
‑
CH＝、＝CH
‑
或
‑
CH2‑
；Z选自氢或者保护基，保护基优选为甲基、乙基、叔丁基或苄基中的一种；L为连接链，优选为被取代基取代或未被取代的具有1
‑
6个碳原子的烷基、三元环到六元环的环烷基、芳香基，进一步优选为被取代基取代或未被取代的芳香基；[
10
B]选自碳硼烷、十二硼烷或具有如下式(1)所示的结构：其中R3和R4各自独立的为氢，C1‑
C3烷基或R3和R4与相连的B和O原子环合形成5
‑
6元环。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括在碳二亚胺类缩合剂和羟基苯并三氮唑类化合物的作用下，将式(I
‑
1)化合物和式(II<...

【专利技术属性】
技术研发人员：韩玉鑫，袁方园，金磊，江康丽，
申请(专利权)人：安徽普利药业有限公司，
类型：发明
国别省市：