新化合物及其作为治疗活性物质在治疗和/或预防涉及视网膜色素上皮的疾病中的应用制造技术

本发明专利技术涉及一种新型化合物及其在治疗和/或预防以下疾病中作为治疗活性物质的应用：涉及视网膜色素上皮的疾病，特别是导致视网膜色素上皮萎缩、退化或死亡的疾病，该疾病也可能导致光感受器萎缩或丧失和/或视网膜新生血管形成。形成。形成。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新化合物及其作为治疗活性物质在治疗和/或预防涉及视网膜色素上皮的疾病中的应用
[0001]本专利技术涉及新化合物及其作为治疗活性物质在治疗和/或预防涉及视网膜色素上皮的疾病中的应用，特别是在治疗和/或预防导致视网膜色素上皮细胞萎缩、退化或死亡的疾病中的应用，这些疾病也可能导致光感受器萎缩或丧失和/或视网膜新生血管形成。
[0002]涉及视网膜色素上皮(RPE)退化和死亡的一个重要疾病家族是黄斑变性。黄斑变性的特征在于与布鲁赫膜、脉络膜、神经视网膜和/或视网膜色素上皮的异常相关的中心视力的进行性丧失。黄斑描述了直径约为0.3cm至0.5cm的视网膜的中央区域。由于其高密度的视锥细胞，黄斑为阅读、驾驶或识别面孔等活动提供了详细的视觉。
[0003]所谓的年龄相关性黄斑变性(AMD)是最普遍的黄斑变性形式，与视野中央部分视力的进行性丧失、色觉变化以及异常的暗适应和敏感性有关。AMD是发达国家不可逆转视力丧失的主要原因，影响了约2％的人。AMD的患病率随着年龄的增长而增加，其病因是多因素的。
[0004]导致该疾病及其进展的关键因素中，有功能性RPE细胞的丧失及其基底膜(布鲁赫膜)的变化。RPE是连续的单层细胞，位于感光细胞和脉络膜(视网膜的血液供应)之间。由于RPE细胞通过提供能量和生长因子、清除废物和回收视觉循环的必需化合物对高度代谢的光感受器发挥滋养作用，因此RPE的丧失最终导致光感受器衰竭和丧失。
[0005]AMD的两种主要临床表现被描述为干性或萎缩性形式(下文称为干性AMD)和湿性或新生血管形式(下文称为湿性AMD)。干性AMD与中央视网膜或黄斑的萎缩性细胞死亡有关。这些干性AMD患者中约有10
‑
20％进一步发展为第二种形式，称为湿性或新生血管性AMD。在AMD的这些晚期阶段，RPE的萎缩(地图样萎缩)和/或源自脉络膜血管的新血管的发育(新生血管形成)进一步导致光感受器死亡和中央视力丧失。这种对阅读、面部识别和执行许多日常任务至关重要的中心视力的丧失，基本上使患者与周围的世界隔绝。
[0006]目前尚无针对干性AMD或其称为地图样萎缩(GA)的晚期形式的批准治疗，尽管目前使用抗VEGF药物(如)进行治疗，但许多新生血管性AMD患者在法律上是失明的。治疗由潜在RPE损伤引起的干性AMD视力丧失的药理学方法各不相同，但它们都是针对控制被认为最初引起损伤的机制(例如补体系统)，而不是逆转由RPE细胞丧失引起的损伤。正在研究的替代方法涉及诱导多能干细胞或成熟RPE细胞的移植。
[0007]玻璃膜疣是在眼睛的布鲁赫膜和视网膜色素上皮细胞之间形成的微小黄色或白色细胞外物质积聚物。玻璃膜疣的存在是年龄相关性黄斑变性的标志。最近对玻璃膜疣的研究表明，炎症和其他免疫介导的过程，特别是补体激活，在早期和晚期AMD的病因学中发挥作用。EP 2 302 076公开了补体旁路的主要抑制剂H因子蛋白(HF1)在玻璃膜疣内积累，并由视网膜色素上皮细胞局部合成，因此提供了以有效减轻患者AMD症状的量减少变异因子H的量或编码因子H的基因表达的药物的施用。
[0008]US 9'815'819B2涉及作为治疗或预防AMD的方法调节并优选抑制补体旁路激活的化合物。
[0009]WO 2015/138628涉及AAV载体构建体，其能够并优化用于将抗炎肽递送至AMD患者
的视网膜。
[0010]AU 2019/226198公开了一种产生适合移植的基本上纯化的RPE细胞培养物的方法。
[0011]CN 103656742涉及一种用于向AMD患者视网膜进行移植的功能化视网膜色素上皮细胞移植物的制备方法。
[0012]RU 2628697公开了一种以方便和稳定的方式从视网膜色素上皮细胞产生细胞层的程序，无需使用人工膜，并且在眼内移植时获得高植入率。
[0013]PCT/US19/68768描述了小分子在视网膜营养不良(即色素性视网膜炎)中用于触发源自视网膜干细胞和祖细胞的光感受器的内源性再生的应用。相反，本专利技术涉及通过刺激色素沉着和/或哺乳动物RPE细胞的生长来治疗和/或预防RPE相关眼病。
[0014]在湿性AMD的情况下，在开发可拮抗血管内皮生长因子(抗VEGF)作用的药物方面取得了很大进展。然而，这些治疗并没有解决RPE层的损伤，而只是抑制了新生血管的形成。此外，它们不能治愈，只能有效保持疾病的当前状态。
[0015]因此，本专利技术的问题是提供用于治疗和/或预防RPE相关疾病并且特别是用于治疗AMD的治疗剂。
[0016]该问题通过式(I)的化合物解决。进一步的优选实施方式是从属权利要求的主题。
[0017]已经表明新的式(I)化合物刺激哺乳动物RPE细胞的色素沉着和/或生长。这种对色素沉着和/或内源性RPE细胞生长的刺激允许进行视网膜的受控修复和再生。因此，可以通过根据本专利技术的化合物内源性地产生新的健康RPE细胞来预防视力丧失和/或恢复视力。因此，式I化合物可用作治疗和/或预防导致视网膜色素上皮萎缩、死亡或变性的疾病的治疗活性物质，即用作药物。
[0018]术语“RPE细胞”在本文中包括任何形式的增殖性和非增殖性视网膜色素上皮细胞，它们可以支持或产生进一步分化的眼功能组织。RPE细胞光滑、有颜色且呈六角形。健康且完全分化的RPE细胞构建黑素小体，其中含有吸光色素黑素。促进健康和功能性RPE细胞分化的化合物因此导致色素沉着的存在。
[0019]术语“哺乳动物RPE细胞的生长”代表RPE细胞增殖的受控促进和RPE细胞数量的相应增加。
[0020]术语“预防”是指预防或减少与RPE相关疾病相关的体征和症状，特别是黄斑变性导致有患该病风险的受试者视力丧失。在这些受试者中，可能会保留诱发因素，但疾病的体征和/或症状不会出现或需要更长的时间才能发展。此外，它还包括在疾病发生后防止症状进一步恶化。
[0021]因此，本专利技术涉及治疗和/或预防涉及视网膜色素上皮的疾病的方法，其包括施用式(I)化合物
[0022][0023]或其药学上可接受的盐、外消旋混合物、相应的对映异构体或，如果适用的话，相
应的非对映异构体，
[0024]其中：
[0025]R1、R
11
和R
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独立地选自氢、氟、氯、甲氧基、三氟甲基、甲基、二甲基氨基乙氧基和二氟甲氧基，其中R1、R
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和R
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中的至少一个不是氢，
[0026]B选自式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)的残基
[0027][0028]其中，
[0029]"*"表示与分子其余部分的连接点，并且
[0030]R2、R3、R4、R5、R
2I
、R
3I
、R
4I
、R
5I
、R
2II
、R
3II
、R
4II
、R
5II...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗和/或预防涉及视网膜色素上皮的疾病的方法，其包括施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、外消旋混合物、相应的对映异构体或，如果适用的话，相应的非对映异构体，其中：R1、R
11
和R
12
独立地选自氢、氟、氯、甲氧基、三氟甲基、甲基和二氟甲氧基，其中R1、R
11
和R
12
中的至少一个不是氢，B选自式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)和(VII)的残基，其中，"*"表示与分子其余部分的连接点，并且R2、R3、R4、R5、R
2I
、R
3I
、R
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、R
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、R
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、R
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、R
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、R
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、R
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、R
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、R
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、R
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、R
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、R
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、R
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、R
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、R
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、R
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、R
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、R
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独立地选氢、具有1至3个碳原子的直链或支链烷基、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲基和二氟甲氧基。2.如权利要求1所述的方法，其中，在式(I)的化合物中，式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)残基的环位置*处的不对称中心具有式(Ii)的化合物中描绘的构型，并且B、R1、R
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、R
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、R2、R3、R4、R5、R
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、R
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、R
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、R
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、R
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、R
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、R
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、R
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、R
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、R
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、R
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、R
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、R
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、R
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、R
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、R
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、R
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、R
5V
定义同上。3.如权利要求1所述的方法，其中，在式(I)的化合物中，式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)或(IX)残基的环位置*处的不对称中心具有式(Iii)的化合物中描绘的构型
并且B、R1、R
11
、R
12
、R2、R3、R4、R5、R
2I
、R
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、R
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、R
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、R
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、R
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、R
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、R
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、R
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、R
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、R
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、R
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、R
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、R
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、R
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、R
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、R
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、R
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、R
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、R
5V
定义同上。4.如权利要求1所述的方法，其中，残基B是未经取代的或单取代的。5.如权利要求1所述的方法，其中，在式(I)的化合物中，R3、R4、R
3I
、R
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、R
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、R
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、R
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、R
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、R
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、R
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、R
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、R
4V
独立地选自氢、氯、氟、甲氧基和乙氧基。6.如权利要求5所述的方法，其中，在式(I)的化合物中，R3、R
3I
、R
3II
、R
3III
、R
3IV
、或R
3V
选自氟和氯，并且R2、R4、R5、R
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、R
4I
、R
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、R
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、R
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、R
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、R
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、R
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、R
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、R
2IV
、R
4IV
、R
5IV
、R
2V
、R
4V
、R
5V
全部是氢。7.如权利要求5所述的方法，其中，在式(I)的化合物中，R4、R
4I
、R
4II
、R
4III
、R
4IV
、或R
4V
选自甲氧基和乙氧基，并且R2、R3、R5、R
2I
、R
3I
、R
5I
、R
2II
、R
3II
、R
5II
、R
2III
、R
3III
、R
5III
、R<...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：内生疗法公司，
类型：发明
国别省市：