用于治疗疾病的法尼醇X受体激动剂制造技术

本文描述了法尼醇X受体(FXR)激动剂单独或与附加疗法联合在治疗或预防将受益于使用FXR激动剂的疗法的疾病、病况或病症中的用途。病况或病症中的用途。病况或病症中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗疾病的法尼醇X受体激动剂
交叉引用
[0001]本申请要求于2020年3月18日提交的美国临时专利申请号62/991,292；于2020年8月24日提交的美国临时专利申请号63/069,667；以及于2021年1月22日提交的美国临时专利申请号63/140,735的权益，所述临时专利申请中的每一件均以引用方式整体并入本文中。


[0002]本文描述了用于治疗将受益于法尼醇(farnesoid)X受体激动剂单独或与其他治疗剂联合治疗的病况、疾病或病症的治疗策略。

技术介绍

[0003]法尼醇X受体(FXR)是在肝脏、肠、肾和脂肪组织中表达的核受体。FXR调节参与控制胆汁酸合成和转运、脂质代谢和葡萄糖稳态的众多靶基因。FXR激动作用是针对许多代谢和肝脏病况的治疗方式。

技术实现思路

[0004]在一个方面，本文描述了一种治疗或预防肝脏疾病或病况、脂质疾病或病症、代谢性炎症介导的疾病或病症或其组合的方法，该方法包括向有需要的对象施用化合物3
‑
羟基氮杂环丁烷
‑/>反式
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗或预防肝脏疾病或病况、脂质疾病或病症、代谢性炎症介导的疾病或病症或其组合的方法，所述方法包括向有需要的对象施用化合物3
‑
羟基氮杂环丁烷
‑
反式
‑1‑
甲酸4
‑
((4
‑
(1
‑
(叔丁基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)吡啶
‑2‑
基)((4
‑
(4
‑
甲氧基
‑3‑
甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷
‑1‑
基)甲基)氨基甲酰基)环己酯(化合物1)或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述肝脏疾病或病况是脂肪性肝炎、胆管炎、脂肪性肝病、胆汁淤积、肝硬化、纤维化肝病、肝脏炎症、胆道闭锁、Alagille综合征、IFALD(肠衰竭相关肝病)、肠外营养相关肝病(PNALD)、肝炎、肝细胞癌、胆管癌或其组合。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述脂肪性肝炎是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)或HIV相关的脂肪性肝炎。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述肝脏疾病或病况是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述肝脏疾病或病况是伴有肝脏纤维化的NASH。6.根据权利要求4所述的方法，其中所述肝脏疾病或病况是没有肝脏纤维化的NASH。7.根据权利要求2所述的方法，其中所述胆管炎是原发性胆汁性胆管炎(PBC)或原发性硬化性胆管炎(PSC)。8.根据权利要求2所述的方法，其中所述脂肪性肝病是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或酒精相关的脂肪性肝病。9.根据权利要求2所述的方法，其中所述胆汁淤积是肝内胆汁淤积或肝外胆汁淤积。10.根据权利要求2所述的方法，其中所述胆汁淤积是妊娠肝内胆汁淤积或进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)。11.根据权利要求2所述的方法，其中所述肝硬化是HIV相关的肝硬化。12.根据权利要求1所述的方法，其中所述代谢性炎症介导的疾病或病症是糖尿病。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述糖尿病是2型糖尿病。14.根据权利要求1所述的方法，其中所述脂质疾病或病症是血脂异常。15.根据权利要求2所述的方法，其中所述纤维化肝病是由非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、原发性胆汁性胆管炎(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、丙型肝炎病毒(HCV)、肝硬化、威尔森氏病、HIV相关的脂肪性肝炎、HIV相关的肝硬化或先天性肝纤维化引起的纤维化肝病。16.根据权利要求2所述的方法，其中所述肝脏炎症是急性肝炎、慢性肝炎、暴发性肝炎、病毒性肝炎、细菌性肝炎、寄生虫性肝炎、毒物和药物诱发性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、新生儿肝炎或缺血性肝炎。17.根据权利要求2所述的方法，其中所述肝炎是自身免疫性肝炎。18.根据权利要求2所述的方法，其中所述肝脏疾病或病况是Alagille综合征。19.根据权利要求2所述的方法，其中所述肝脏疾病或病况是胆道闭锁。20.根据权利要求2所述的方法，其中所述肝脏疾病或病况是肝细胞癌。21.根据权利要求2所述的方法，其中所述肝脏疾病或病况是胆管癌。22.根据权利要求1
‑
21中任一项所述的方法，其中治疗所述肝脏疾病或病况、脂质疾病或病症、代谢性炎症介导的疾病或病症或其组合包括增加血清FGF
‑
19水平、降低血清7α
‑
羟基
‑4‑
胆甾烯
‑3‑
酮(C4)水平、降低血清胆汁酸水平或其组合。
23.一种治疗或预防对象的脂肪性肝病的方法，所述方法包括向患有脂肪性肝病的所述对象施用化合物3
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羟基氮杂环丁烷
‑
反式
‑1‑
甲酸4
‑
((4
‑
(1
‑
(叔丁基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)吡啶
‑2‑
基)((4
‑
(4
‑
甲氧基
‑3‑
甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷
‑1‑
基)甲基)氨基甲酰基)环己酯(化合物1)或其药学上可接受的盐。24.根据权利要求23所述的方法，其中所述脂肪性肝病是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或酒精性脂肪性肝炎(ASH)。25.根据权利要求23或权利要求24所述的方法，其中治疗脂肪性肝病包括减少肝脏脂肪、改善肝脏组织学、改善肝脏血液测试、改善胆汁淤积性瘙痒或其组合。26.根据权利要求23
‑
25中任一项所述的方法，其中治疗脂肪性肝病包括增加血清FGF
‑
19水平、降低血清7α
‑
羟基
‑4‑
胆甾烯
‑3‑
酮(C4)水平、降低血清胆汁酸水平或其组合。27.根据权利要求23
‑
26中任一项所述的方法，其中所述对象患有糖尿病。28.根据权利要求27所述的方法，其中所述糖尿病是2型糖尿病。29.一种治疗或预防胃肠疾病或病况的方法，所述方法包括向有需要的对象施用化合物3
‑
羟基氮杂环丁烷
‑
反式
‑1‑
甲酸4
‑
((4
‑
(1
‑
(叔丁基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基)吡啶
‑2‑
基)((4
‑
(4
‑
甲氧基
‑3‑
甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷
‑1‑
基)甲基)氨基甲酰基)环己酯(化合物1)或其药学上可接受的盐。30.根据权利要求29所述的方法，其中所述胃肠疾病或病况是坏死性小肠结肠炎、炎性肠病(IBD)、肠易激综合征(IBS)、胃肠炎、辐射诱发的肠炎、假膜性结肠炎、肠炎、乳糜泻、手术后肠炎症、移植物抗宿主病、胆汁酸反流或结直肠癌。31.根据权利要求29所述的方法，其中所述胃肠疾病或病况是炎性肠病(IBD)。32.根据权利要求31所述的方法，其中所述炎性肠病(IBD)是克罗恩病或溃疡性结肠炎。33.根据权利要求30所述的方法，其中所述肠易激综合征(IBS)是伴有腹泻的肠易激综合征(IBS
‑
D)、伴有便秘的肠易激综合征(IBS
‑
C)、混合型IBS(IBS
‑
M)、亚型未定的IBS(IBS
‑
U)或胆汁酸腹泻(BAD)。34.根据权利要求33所述的方法，其中所述IBS
‑
D是由于胆汁酸吸收不良所致。35.根据权利要求29所述的方法，其中所述胃肠疾病或病况是溃疡性结肠炎、显微镜下结肠炎或假膜性结肠炎。36.根据权利要求30所述的方法，其中所述肠炎是辐射诱发的肠炎或化疗诱发的肠炎。37.根据权利要求30所述的方法，其中所述胃肠炎是特发性胃肠炎。38.根据权利要求29所述的方法，其中所述胃肠疾病或病况是伴有胃食管反流病(GERD)的胆汁酸反流。39.根据权利要求29所述的方法，其中所述胃肠疾病或病况是无GERD的胆汁酸反流。40.根据权利要求29
‑
39中任一项所述的方法，其中治疗所述胃肠疾病或病况包括增加血清FGF
‑
19水平、降低血清7α
‑
羟基
‑4‑
胆甾烯
‑3‑
酮(C4)水平、降低血清胆汁酸水平或其组合。41.一种治疗或预防肾脏疾病或病况的方法，所述方法包括向有需要的对象施用化合物3
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羟基氮杂环丁烷
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反式
‑1‑
甲酸4
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((4
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(1
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(叔丁基)
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1H
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吡唑
‑4‑
基)吡啶
‑2‑
基)((4
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(4
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甲氧基
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甲基苯基)二环[2.2.2]辛烷
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基)甲基)氨基甲酰基)环己酯(化合物1)或其
药学上可接受的盐。42.根据权利要求41所述的方法，其中所述肾脏疾病或病况是肾脏纤维化、急性肾损伤、慢性肾损伤、缺血性肾病、糖尿病肾病、肾小管间质性肾炎/肾病、肾小球性肾炎/肾病或其组合。43.一种治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向有需要的对象施用化合物3
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羟基氮杂环丁烷
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反式
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甲酸4
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((4
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【专利技术属性】
技术研发人员：肯尼思，
申请(专利权)人：梅塔科林公司，
类型：发明
国别省市：