用于治疗肾脏疾病或病症的联苯磺酰胺化合物制造技术

提供了治疗方法，其包括施用具有结构(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，或施用包含结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。或其药学上可接受的盐的药物组合物。或其药学上可接受的盐的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
用于治疗肾脏疾病或病症的联苯磺酰胺化合物
[0001]本申请是申请号为201780076280.6、申请日为2017年10月13日、专利技术名称为“用于治疗肾脏疾病或病症的联苯磺酰胺化合物”的中国专利技术专利申请的分案申请，原申请为国际申请号为PCT/US2017/056538的国家阶段申请，该国际申请要求2016年10月13日提交的美国临时专利申请序列号62/407,860以及2016年11月16日提交的美国临时专利申请序列号62/423,079的优先权权益，所述美国临时专利申请据此以引用方式整体并入。

技术介绍


[0002]本公开涉及作为血管紧张素和内皮素受体双重拮抗剂的联苯磺酰胺化合物在治疗肾脏疾病或病症(例如局灶性节段性肾小球硬化症(FSGS))中的用途。
[0003]相关技术描述
[0004]血管紧张素II(AngII)和内皮素
‑
1(ET
‑
1)是目前已知的两种最有效的内源性血管活性肽，并且被认为在控制与多种疾病(包括糖尿病肾病、心力衰竭、以及慢性或持续升高的血压)相关的血管张力和病理组织重塑中发挥作用。阻断AngII活性的血管紧张素受体阻断剂(ARB)已被用于治疗糖尿病肾病、心力衰竭、慢性或持续升高的血压。此外，越来越多的数据证明了ET受体拮抗剂(ERAs)在阻断ET
‑
1活性方面的潜在治疗益处。
[0005]据信AngII和ET
‑
1在血压控制和病理组织重塑中共同工作。例如，ARB不但阻断AngII对其受体的作用，而且还限制ET
‑
1的产生。类似地，ERA阻断ET
‑
1活性并抑制AngII的产生。因此，同时阻断AngII和ET
‑
1活性可能比单独阻断任一种物质提供更好的效力。
[0006]在人类慢性或持续升高的血压的大鼠模型中，已经显示ARB和ERA的组合产生协同效应。此外，虽然ARB是糖尿病肾病患者的标准治疗，但是在2期临床开发中已经报道了共同施用ERA的改善功效。
[0007]局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)是一种影响肾脏的罕见疾病。FSGS患者表现出肾脏肾小球瘢痕。肾小球过滤血液并去除水和一些毒素，产生尿液并在血液中留下蛋白质。FSGS患者肾小球的瘢痕形成与蛋白质渗漏到尿液中(而不是留在血液中)有关，这种情况称为蛋白尿。蛋白尿导致体液积聚在体内。另外，长期蛋白尿可能导致肾脏损害和肾功能障碍。FSGS分为原发性(或“特发性”)、继发性或遗传性。原发性FSGS没有已知的病因。继发性FSGS可能由肾脏质量减少引起，包括可能与以下内容相关的肾脏质量减少：低出生体重；膀胱输尿管反流；肥胖；药物；感染(包括HIV感染)；或全身性疾病如糖尿病、镰状细胞性贫血和狼疮。目前没有经批准的FSGS治疗方法。如果FSGS未经治疗，则可能经五至十年后导致终末期肾病(ESRD)。
[0008]除FSGS外，以肾小球损伤为特征的其他肾脏疾病或病症包括IgA肾病和特发性膜性肾病。IgA肾病，也称为Berger病，是由肾脏中免疫球蛋白A(IgA)的累积所引起的。肾脏中IgA的存在可能导致炎症、肾脏肾小球受损和肾功能受损，包括蛋白尿。在某些情况下，IgA肾病患者会进展为ESRD。
[0009]特发性膜性肾病(IMN)的特征在于肾脏肾小球的炎症和增厚，并且其是与肾病综合征相关的最常见的肾小球疾病。与FSGS和IgA肾病相似，IMN的特征也在于蛋白尿，并且在一些患者中，其也可能进展为ESRD(参见Schieppati等，N.Engl.J.Med.329(2):85
–
89,1993)。
[0010]对于以蛋白尿为特征的肾病，蛋白尿的减少可能与改善的结果相关。例如，蛋白尿的完全或部分缓解与IMN患者中的长期积极正向结果相关(Schieppati等，1993；Fervenza等，Clin.J.Am.Soc.Nephrol.3:905
‑
919,2008)。目前用于减少蛋白尿的方法包括施用降低高血压、降低高胆固醇、从体内除去多余液体或抑制免疫系统的类固醇或药物。例如，FSGS患者可以用类固醇、钙调神经磷酸酶抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(ARB)和血管紧张素转换抑制剂(ACE)治疗以降低蛋白尿(参见例如Cameron，Nephrol.Dial.Transplant.18(Suppl.6):vi45
‑
vi51,2003)，但此类疗法通常对减少蛋白尿无效(Kiffel等，Adv.Chronic Kidney Dis.18(5):332
‑
338,2011)。内皮素受体拮抗剂(ERA)已显示出在糖尿病肾病的临床试验中降低蛋白尿(Mann等，J.Am.Soc.Nephrol.21(3):527
‑
535,2010；Kohan等，J.Am.Soc.Nephrol.22(4):763
‑
772,2011)，并且推测其在FSGS中有效(Barton，Biochimica et Biophysica Acta 1802:1203
–
1213,2010)。
[0011]因此，仍然需要用于治疗各种肾脏疾病或病症(例如FSGS、IgA肾病和IMN)的组合物和方法。
[0012]简述
[0013]在一些实施方式中，本专利技术涉及药物组合物，其包含具有结构(I)的化合物，
[0014][0015]或其药学上可接受的盐，所述药物组合物在治疗有此需要的受试者中的肾脏疾病或病症的方法中使用，所述方法包括向所述受试者施用所述药物组合物：(i)所述药物组合物的量足以实现尿蛋白与肌酸酐(“UP/C”)比率小于或等于1.5g/g；(ii)所述药物组合物的量足以实现或维持UP/C比率小于或等于1.5g/g；或(iii)所述药物组合物的给药方案足以实现或维持UP/C比率小于或等于1.5g/g。
[0016]在一些实施方式中，本专利技术涉及包含具有结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，所述药物组合物在以下治疗方法中使用：(i)在有此需要的受试者中维持UP/C比率小于或等于1.5g/g，所述方法包括向所述受试者施用所述药物组合物，所述药物组合物的量足以维持UP/C比率小于或等于1.5g/g；或(ii)在有此需要的受试者中将UP/C比率降低至小于或等于1.5g/g，所述方法包括向所述受试者施用所述药物组合物，所述药物组合物的量足以将所述患者的UP/C比率降低至小于或等于1.5g/g。
[0017]在一些实施方式中，本专利技术涉及在有此需要的受试者中治疗肾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含具有结构(I)的化合物，
[0018][0019]或其药学上可接受的盐，所述药物组合物的量足以实现尿蛋白与肌酸酐(UP/C)比率小于或等于1.5g/g。
[0020]在一些另外的实施方式中，提供了在有此需要的受试者中治疗肾脏疾病或病症的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种治疗Alport综合征的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含具有结构(I)的化合物，或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的方法，其中向所述受试者施用所述药物组合物，其中(i)所述药物组合物的量足以实现尿蛋白与肌酸酐(“UP/C”)比率小于或等于1.5g/g；(ii)所述药物组合物的量足以实现或维持UP/C比率小于或等于1.5g/g；或(iii)所述药物组合物的给药方案足以实现或维持UP/C比率小于或等于1.5g/g。3.根据权利要求1所述的方法，其中在施用期将所述药物组合物施用至所述受试者，所述药物组合物的量足以实现或维持UP/C比率小于或等于1.5g/g达所述施用期的至少一部分。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者在施用所述药物组合物之前具有或已具有大于1.5g/g的UP/C比率。5.根据权利要求1所述的方法，其中向将所述受试者施用所述药物组合物8周、26周或8个月的期间。6.根据权利要求1所述的方法，其中施用至所述受试者的所述具有结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的量为约50mg/天至约1000mg/天。7.根据权利要求1所述的方法，其中施用至所述受试者的所述具有结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的量为约200mg/天至约800mg/天。8.根据权利要求1所述的方法，其中施用至所述受试者的所述具有...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：特拉维尔治疗公司，
类型：发明
国别省市：