无定形司巴森坦（SPARSENTAN）组合物制造技术

提供了一种具有结构(I)的化合物的无定形形式，或其药学上可接受的盐：所述化合物可以用于治疗肾疾病或病症。用于治疗肾疾病或病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】无定形司巴森坦(SPARSENTAN)组合物

技术介绍

[0001]本公开涉及司巴森坦(Sparsentan)的无定形形式和包含其的固体配制物，和其在治疗肾疾病或病症中的用途。
[0002]血管紧张素II(AngII)和内皮素
‑
I(ET
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1)是目前已知的最强效内源性血管活性肽中的两种，并且被认为在控制与多种疾病，包含糖尿病肾病、心力衰竭和慢性或持续高血压有关的血管紧张和病理性组织重塑方面起作用。阻断AngII活性的血管紧张素受体阻断剂(ARB)已被用作糖尿病肾病、心力衰竭和慢性或持续高血压的治疗。还存在不断增长的展现ET受体拮抗剂(ERA)阻断ET
‑
1活性的潜在治疗益处的数据。另外，认为AngII和ET
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1一起在血压控制和病理性组织重塑中起作用。举例来说，ARB不仅阻断AngII在其受体的作用，而且限制ET
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1的产生。类似地，ERA阻断ET
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1活性并且抑制AngII的产生。因此，与单独阻断任一分子的活性相比，同时阻断AngII活性和ET
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1活性可以提供更好的功效。在人类慢性或持续高血压的大鼠模型中，ARB与ERA的组合已展示产生协同效应。此外，尽管ARB为患有糖尿病肾病的患者的标准治疗，但已在2期临床开发中报告了与ERA共施用的功效提高。
[0003]司巴森坦为用于治疗肾疾病或病症的临床开发中的双重血管紧张素和内皮素受体拮抗剂，所述肾疾病或病症中的一些不具有特定治疗或与不能被其它疗法完全控制的症状相关。因此，仍需要提供治疗益处的司巴森坦的形式和配制物。

技术实现思路

[0004]在某些方面，本专利技术涉及具有结构(I)的化合物的无定形形式，或其药学上可接受的盐：
[0005][0006]在某些其它方面，本专利技术提供药物组合物，其包含结构I化合物的无定形形式或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。在一些实施例中，本文所公开的药物组合物进一步包含聚合物。
[0007]在某些其它方面，本专利技术提供治疗方法，其包括向受试者施用本文所公开的无定形化合物或药物组合物。另外，本专利技术提供本文所公开的化合物和药物组合物在治疗疾病或病症中的用途和其在制造药物中的用途。
[0008]参考以下详细描述，本专利技术的这些和其它方面将变得显而易见。
附图说明
[0009]图1.无定形司巴森坦的粉末X射线衍射(PXRD)衍射图。
[0010]图2.无定形司巴森坦的调制式差示扫描量热法(modulated differential scanning calorimetry，MDSC)热分析图。
[0011]图3.MDSC热分析图，其展示20:80重量比的司巴森坦和各种聚合物的物理混合物的玻璃化转变温度(Tg)：(1)20:80司巴森坦:Eudragit L100
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55；(2)20:80司巴森坦:PVP
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VA；(3)20:80司巴森坦:Affinisol 716；(4)20:80司巴森坦:Affinisol 912；(5)20:80司巴森坦:Affinisol 126；(6)20:80司巴森坦:HPMC HME；和(7)20:80司巴森坦:Soluplus。
[0012]图4.结晶司巴森坦的MDSC热分析图。
[0013]图5.MDSC热分析图，其展示25:75或50:50重量比的司巴森坦和各种聚合物的喷雾干燥分散体的玻璃化转变温度(Tg)：(1)25:75司巴森坦:PVP
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VA；(2)25:75司巴森坦:HPMCAS
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H；(3)25:75司巴森坦:Soluplus；(4)25:75司巴森坦:HPMC E3LV；(5)50:50司巴森坦:PVP
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VA；(6)50:50司巴森坦:HPMCAS
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H；(7)50:50司巴森坦:Soluplus。
[0014]图6.25:75或50:50重量比的司巴森坦和各种聚合物的喷雾干燥分散体的PXRD衍射图：(1)25:75司巴森坦:HPMC E3LV；(2)25:75司巴森坦:HPMCAS
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H；(3)25:75司巴森坦:PVP
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VA；(4)25:75司巴森坦:Soluplus；(5)50:50司巴森坦:PVP
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VA；(6)50:50司巴森坦:Soluplus；(7)50:50司巴森坦:HPMC E3LV；和(8)50:50司巴森坦:HPMCAS
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H。
[0015]图7.喷雾干燥的司巴森坦
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聚合物分散体的SEM图像。粒子放大5,000倍。上图区，从左到右：25:75司巴森坦:PVP
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VA；25:75司巴森坦:HPMCAS
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H；25:75司巴森坦:Soluplus；和25:75司巴森坦:HPMC E3LV。下图区，从左到右：50:50司巴森坦:PVP
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VA；50:50司巴森坦:HPMCAS
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H；50:50司巴森坦:Soluplus；和50:50司巴森坦:HPMC E3LV。
[0016]图8.司巴森坦(无聚合物)；80:20司巴森坦:PVP
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VA；和65:35司巴森坦:PVP
‑
VA的喷雾干燥分散体的PXRD衍射图。
[0017]图9.MDSC热分析图，其展示司巴森坦(无聚合物)；80:20司巴森坦:PVP
‑
VA；和65:35司巴森坦:PVP
‑
VA的喷雾干燥分散体的玻璃化转变温度(Tg)。
[0018]图10.呈不同配制物的司巴森坦通过IV(1mg/kg)或PO(20mg/kg和60mg/kg)单次给药后，雄性大鼠(3只动物/组)中司巴森坦的平均(
±
SD)血浆浓度，线性标度。F1：结晶司巴森坦；F2：50:50司巴森坦:PVP
‑
VA SDD；F3：50:50司巴森坦:HPMC E3LV SDD；和F4：50:50司巴森坦:HPMCAS
‑
H SDD。
[0019]图11.呈不同配制物的司巴森坦通过IV(1mg/kg)或PO(20mg/kg和60mg/kg)单次给药后，雄性大鼠(3只动物/组)中司巴森坦的平均(
±
SD)血浆浓度，log10标度。F1：结晶司巴森坦；F2：50:50司巴森坦:PVP
‑
VA SDD；F3：50:50司巴森坦:HPMC E3LV SDD；和F4：50:50司巴森坦:HPMCAS
‑
H SDD。
[0020]图12.呈不同配制物的司巴森坦的20mg/kg单次剂量口服施用后，雄性大鼠(3只动物/组)中司巴森坦的平均(
±
SD)血浆浓度，log10标度。F1：结晶司巴森坦本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有结构(I)的化合物的无定形形式，或其药学上可接受的盐：2.一种药物组合物，其包含(1)根据权利要求1所述的无定形化合物和(2)药学上可接受的赋形剂。3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中至少50重量％的根据权利要求1所述的化合物以无定形形式存在。4.根据权利要求2所述的药物组合物，其中至少60重量％的根据权利要求1所述的化合物以无定形形式存在。5.根据权利要求2所述的药物组合物，其中至少70重量％的根据权利要求1所述的化合物以无定形形式存在。6.根据权利要求2所述的药物组合物，其中至少80重量％的根据权利要求1所述的化合物以无定形形式存在。7.根据权利要求2所述的药物组合物，其中至少90重量％的根据权利要求1所述的化合物以无定形形式存在。8.根据权利要求2所述的药物组合物，其中至少95重量％的根据权利要求1所述的化合物以无定形形式存在。9.根据权利要求2所述的药物组合物，其中至少98重量％的根据权利要求1所述的化合物以无定形形式存在。10.根据权利要求2所述的药物组合物，其中至少99重量％的根据权利要求1所述的化合物以无定形形式存在。11.根据权利要求2
‑
10中任一项所述的药物组合物，其进一步包含药学上可接受的聚合物。12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述聚合物包含羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)；羟丙基甲基纤维素HME；醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯LG；醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯MG；醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯HG；醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯716；醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯912；醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯126；聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物；或
聚乙烯己内酰胺
‑
聚乙酸乙烯酯
‑
聚乙二醇接枝共聚物。13.根据权利要求11或权利要求12所述的药物组合物，其中具有结构(I)的所述无定形化合物或其药学上可接受的盐相对于所述聚合物的重量比为至少95:5、90:10、85:15、80:20、75:25、70:30、65:35、60:40、55:45、50:50、45:55、40:60、35:65、30:70或25:75。14.根据权利要求11或权利要求12所述的药物组合物，其中具有结构(I)的所述无定形化合物或其药学上可接受的盐相对于所述聚合物的重量比为25:75到95:5。15.根据权利要求11
‑
14中任一项所述的药物组合物，其中所述无定形化合物和所述聚合物是通过喷雾干燥包含所述化合物和所述聚合物的分散体形成。16.根据权利要求2
‑
15中任一项所述的药物组合物，其中所述无定形化合物具有结构(I)。17.一种治疗有需要的受试者的肾疾病或病症的方法，其包括向所述受试者施用根据权利要求1所述的化合物或根据权利要求2
‑
16中任一项所述的药物组合物。18.根据权利要求1所述的化合物或根据权利要求2
‑
16中任一项所述的药物组合物，其用于治疗有需要的受试者的肾疾病或病症。19.根据权利要求1所述的化合物或根据权利要求2
‑
16中任一项所述的药物组合物用于制造用于治疗肾疾病或病症的药物的用途。20.根据权利要求17所述的方法，根据权利要求18所述的化合物或药物组合物或根据权利要求19所述的用途，其中所述肾疾病或病症为局灶节段性肾小球硬化(FSGS)。21.根据权利要求17所述的方法，根据权利要求18所述的化合物或药物组合物或根据权利要求19所述的用途，其中所述肾疾病或病症为IgA肾病(IgAN)。22.根据权利要求17所述的方法，根据权利要求18所述的化合物或药物组合物或根据权利要求19所述的用途，其中所述肾疾病或病症为糖尿病肾病。23.根据权利要求17所述的方法，根据权利要求18所述的化合物或药物组合物或根据权利要求19所述的用途，其中所述肾疾病或病症为原发性膜性肾病(IMN)。24.根据权利要求17所述的方法，根据权利要求18所述的化合物或药物组合物或根据权利要求19所述的用途，其中所述肾疾病或病症为Alport综合征。25.一种治疗有需要的受试者的与Alport综合征相关的听力损失的方法，其包括向所述受试者施用根据权利要求1所述的化合物或根据权利要求2
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16中任一项所述的药物组合物。26.根据权利要求1所述的化合物或根据权利要求2
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16中任一项所述的药物组合物，其用于治疗有需要的受试者的与Alport综合征相关的听力损失。27.一种根据权利要求1所述的化合物或根据权利要求2
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16中任一项所述的药物组合物用于制造治疗与Alport综合征相关的听力损失的药物的用途。28.根据权利要求17和20
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25中任一项所述的方法，根据权利要求18、20
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24和26中任一项所述的化合物或药物组合物，或根据权利要求19
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【专利技术属性】
技术研发人员：代纽斯，
申请(专利权)人：特拉维尔治疗公司，
类型：发明
国别省市：