APOL1抑制剂及其使用方法技术

本公开提供至少一种实体，所述实体选自式(I)化合物、其固态形式、包含所述化合物的组合物；以及其使用方法，包括用于治疗局灶节段性肾小球硬化(FSGS)和/或非糖尿病性肾病(NDKD)。(NDKD)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】APOL1抑制剂及其使用方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2018年12月17日提交的美国临时申请号62/780,667的权益，其内容通过引用整体并入。


[0003]本公开提供可抑制载脂蛋白L1(APOL1)的化合物以及使用那些化合物治疗局灶节段性肾小球硬化(FSGS)和/或非糖尿病性肾病(NDKD)的方法。在一些实施方案中，FSGS和/或NDKD与2种常见APOL1遗传变体(G1：S342G:I384M和G2：N388del:Y389del)中的至少一种相关。

技术介绍

[0004]FSGS是造成蛋白尿和肾功能进行性降低的足细胞(肾小球脏层上皮细胞)疾病。NDKD是通过高血压和肾功能进行性降低表征的疾病。人类遗传学支持G1和G2 APOL1变体在诱导肾病方面的致因性作用。具有2个APOL1风险等位基因的个体发展原发性(特发性)FSGS、人免疫缺陷病毒(HIV)相关FSGS以及NDKD的风险增加。目前，FSGS和NDKD用对症治疗管理(包括使用肾素血管紧张素系统的阻断剂进行血压控制)，并且可对患有FSG本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.至少一种实体，其选自式(I)化合物：其药学上可接受的盐、前述中的任一者的溶剂化物，以及前述中的任一者的氘化衍生物，其中：(i)各R1独立地选自卤素基团，羟基，硫醇基，氨基，氰基，
‑
OC(O)C1‑
C6直链、支链和环状烷基，
‑
C(O)OC1‑
C6直链、支链和环状烷基，
‑
NHC(O)C1‑
C6直链、支链和环状烷基，
‑
C(O)NHC1‑
C6直链、支链和环状烷基，
‑
NHC(O)芳基，
‑
C(O)NH芳基，
‑
NHC(O)杂芳基，
‑
C(O)NH杂芳基，
‑
NHS(O)2C1‑
C6直链、支链和环状烷基，
‑
S(O)2NHC1‑
C6直链、支链和环状烷基，
‑
NHS(O)2芳基，
‑
S(O)2NH芳基，
‑
NHS(O)2杂芳基，
‑
S(O)2NH杂芳基，
‑
NHC(O)NHC1‑
C6直链、支链和环状烷基，
‑
NHC(O)NH芳基，
‑
NHC(O)NH杂芳基，C1‑
C6直链、支链和环状烷基，C2‑
C6直链、支链和环状烯基，C1‑
C6直链、支链和环状羟烷基，C1‑
C6直链、支链和环状烷氧基，C1‑
C6直链、支链和环状硫烷基，
C1‑
C6直链、支链和环状卤代烷基，C1‑
C6直链、支链和环状卤代氨基烷基，C1‑
C6直链、支链和环状卤代硫烷基，C1‑
C6直链、支链和环状卤代烷氧基，苄氧基、苄基氨基或苄硫基，3至6元杂环烯基，3至6元杂环烷基，以及5和6元杂芳基；或两个R1基团与其所连接的碳原子一起形成C4‑
C8环烷基、芳基或杂芳基；(ii)各R2独立地选自卤素基团，羟基，硫醇基，氨基，氰基，
‑
NHC(O)C1‑
C6直链、支链和环状烷基，
‑
C(O)NHC1‑
C6直链、支链和环状烷基，
‑
NHC(O)芳基，
‑
C(O)NH芳基，
‑
NHC(O)杂芳基，
‑
C(O)NH杂芳基，
‑
NHS(O)2C1‑
C6直链、支链和环状烷基，
‑
S(O)2NHC1‑
C6直链、支链和环状烷基，
‑
NHS(O)2芳基，
‑
S(O)2NH芳基，
‑
NHS(O)2杂芳基，
‑
S(O)2NH杂芳基，
‑
NHC(O)NHC1‑
C4直链、支链和环状烷基，
‑
NHC(O)NH芳基，
‑
NHC(O)NH杂芳基，C1‑
C4直链、支链和环状烷基，C2‑
C4直链、支链和环状烯基，C1‑
C4直链、支链和环状羟烷基，C1‑
C4直链、支链和环状烷氧基，C1‑
C4直链、支链和环状硫烷基，C1‑
C4直链、支链和环状卤代烷基，C1‑
C4直链、支链和环状卤代氨基烷基，C1‑
C4直链、支链和环状卤代硫烷基，以及C1‑
C4直链、支链和环状卤代烷氧基；
(iii)m选自0、1、2、3和4；(iv)n选自0、1、2、3、4和5；(v)Y选自二价C1‑
C8直链和支链环状烷基、二价C1‑
C8直链和支链烷氧基、二价C1‑
C8直链和支链氨基烷基，以及二价C1‑
C8直链和支链硫烷基，其中所述二价烷基、二价烷氧基、二价氨基烷基以及二价硫烷基任选地被选自以下的至少一个基团取代：C1‑
C6烷基，芳基，杂芳基，卤素基团，羟基，以及氨基；(vi)R3和R4中的每一个独立地选自氢，羟基，硫醇基，氨基，卤素基团，C1‑
C6直链、支链和环状羟烷基，C1‑
C6直链、支链和环状烷氧基，C1‑
C6直链、支链和环状硫烷基，C1‑
C6直链、支链和环状卤代烷基，C1‑
C6直链、支链和环状卤代氨基烷基，C1‑
C6直链、支链和环状卤代硫烷基，C1‑
C6直链、支链和环状卤代烷氧基，或R3和R4与其所连接的碳原子一起形成C3‑
C6环烷基或羰基；(vii)R5和R6中的每一个独立地选自氢，硫醇基，氨基，卤素基团，羟基，C1‑
C6直链、支链和环状羟烷基，C1‑
C6直链、支链和环状烷氧基，C1‑
C6直链、支链和环状硫烷基，C1‑
C6直链、支链和环状卤代烷基，C1‑
C6直链、支链和环状卤代氨基烷基，C1‑
C6直链、支链和环状卤代硫烷基，C1‑
C6直链、支链和环状卤代烷氧基，
‑
OC(O)C1‑
C6直链、支链和环状烷基，
‑
C(O)OC1‑
C6直链、支链和环状烷基，
‑
NHC(O)C1‑
C6直链、支链和环状烷基，
‑
C(O)NHC1‑
C6直链、支链和环状烷基，
‑
NHC(O)芳基，
‑
C(O)NH芳基，
‑
NHC(O)杂芳基，
‑
C(O)NH杂芳基，
‑
NHS(O)2C1‑
C6直链、支链和环状烷基，
‑
S(O)2NHC1‑
C6直链、支链和环状烷基，
‑
NHS(O)2芳基，
‑
S(O)2NH芳基，
‑
NHS(O)2杂芳基，
‑
S(O)2NH杂芳基，
‑
NHC(O)NHC1‑
C6直链、支链和环状烷基，
‑
NHC(O)NH芳基，以及
‑
NHC(O)NH杂芳基；并且(viii)R7、R8和R9中的每一个独立地选自氢，C1‑
C6直链、支链和环状烷基，C1‑
C6直链、支链和环状羟烷基，C1‑
C6直链、支链和环状烷氧基，C1‑
C6直链、支链和环状硫烷基，C1‑
C6直链、支链和环状卤代烷基，C1‑
C6直链、支链和环状卤代氨基烷基，C1‑
C6直链、支链和环状卤代硫烷基，以及C1‑
C6直链、支链和环状卤代烷氧基。2.至少一种实体，其选自式(I)化合物：其药学上可接受的盐、前述中的任一者的溶剂化物，以及前述中的任一者的氘化衍生物，其中：(i)各R1独立地选自卤素基团，
羟基，氰基，C1‑
C4直链、支链和环状烷基，C2‑
C4直链、支链和环状烯基，C1‑
C4直链、支链和环状羟烷基，C1‑
C4直链、支链和环状烷氧基，C1‑
C4直链、支链和环状卤代烷基，C1‑
C4直链、支链和环状卤代烷氧基，苄氧基，3至6元杂环烯基，3至6元杂环烷基，以及5和6元杂芳基；(ii)各R2独立地选自卤素基团，氰基，C1‑
C4直链、支链和环状烷氧基，C1‑
C4直链、支链和环状卤代烷氧基，C1‑
C4直链、支链和环状烷基，以及C1‑
C4直链、支链和环状卤代烷基；(iii)m选自0、1、2、3和4；(iv)n选自0、1、2、3、4和5；(v)Y选自二价C1‑
C8直链和支链烷基以及二价C1‑
C8直链和支链硫烷基，其中所述二价烷基和二价硫烷基任选地被选自以下的至少一个基团取代：C1‑
C4烷基，卤素基团，以及羟基；(vi)R3和R4中的每一个独立地选自氢，C1‑
C3直链、支链和环状烷基，C1‑
C3直链、支链和环状羟烷基，以及C1‑
C3直链、支链和环状卤代烷基，或R3和R4与其所连接的碳原子一起形成C3‑
C6环烷基或羰基；(vii)R5和R6中的每一个独立地选自氢，羟基，C1‑
C4直链、支链和环状烷基，C1‑
C4直链、支链和环状卤代烷基，以及
‑
OC(O)C1‑
C4直链、支链和环状烷基；并且(viii)R7、R8和R9中的每一个独立地选自
氢，C1‑
C4直链、支链和环状烷基，以及C1‑
C4直链、支链和环状卤代烷基。3.如权利要求2所述的至少一种实体，其中R3为氢并且R4为氢。4.如权利要求1至3中任一项所述的至少一种实体，其中各R5和R6独立地选自氢和羟基。5.如权利要求1至4中任一项所述的至少一种实体，其中各R1独立地选自卤素基团。6.如权利要求1至5中任一项所述的至少一种实体，其中各R1为氟。7.如权利要求1至6中任一项所述的至少一种实体，其中各R2独立地选自氟和甲基。8.如权利要求1至7中任一项所述的至少一种实体，其中m为1或2。9.如权利要求1至8中任一项所述的至少一种实体，其中m为2。10.如权利要求1至9中任一项所述的至少一种实体，其中n为1或2。11.如权利要求1至10中任一项所述的至少一种实体，其中n为1。12.如权利要求1至11中任一项所述的至少一种实体，其中Y为任选地被选自C1‑
C4烷基、卤素基团和羟基的至少一个基团取代的二价乙基。13.如权利要求1至12中任一项所述的至少一种实体，其中Y为二价乙基。14.如权利要求1至13中任一项所述的至少一种实体，其中Y为
‑
CH2CH(CH3)
‑
。15.如权利要求1至14中任一项所述的至少一种实体，其中Y为被选自卤素基团和羟基的一个或两个基团取代的二价乙基。16.如权利要求1至12和15中任一项所述的至少一种实体，其中Y为被一个卤素取代的二价乙基。17.如权利要求15和16中任一项所述的至少一种实体，其中所述卤素为氟。18.如权利要求15和16中任一项所述的至少一种实体，其中所述卤素为氯。19.如权利要求1至12以及15中任一项所述的至少一种实体，其中Y为被两个卤素基团取代的二价乙基。20.如权利要求19所述的至少一种实体，其中所述卤素基团为氟。21.如权利要求19所述的至少一种实体，其中所述卤素基团为氯。22.如权利要求19所述的至少一种实体，其中所述卤素基团为氟和氯。23.如权利要求1至12以及15中任一项所述的至少一种实体，其中Y为被一个羟基取代的二价乙基。24.如权利要求1至11中任一项所述的至少一种实体，其中Y为任选地被选自C1‑
C4烷基、卤素基团和羟基的至少一个基团取代的二价硫甲基。25.如权利要求1至11以及24中任一项所述的至少一种实体，其中Y为二价硫甲基。26.至少一种实体，其选自式II化合物：
其药学上可接受的盐、前述中的任一者的溶剂化物，以及前述中的任一者的氘化衍生物，其中：(i)各R1独立地选自卤素基团，氰基，甲基，环丙基，异丙基，C2‑
C3直链和支链烯基，羟丙基，甲氧基，二氢呋喃基团，以及呋喃基团；(ii)各R2独立地选自氟，氰基，以及甲基；(iii)m选自0、1、2和3；(iv)n选自0、1和2；并且(v)Y为任选地被选自以下的至少一个基团取代的二价乙基或二价硫甲基：氟，甲基，以及羟基。27.如权利要求1或26所述的至少一种实体，其选自式IIIa化合物：
其药学上可接受的盐、前述中的任一者的溶剂化物，以及前述中的任一者的氘化衍生物，其中：(i)各R1独立地选自氟，氯，溴，氰基，甲基，环丙基，乙基，羟丙基，异丙基，丙烯
‑2‑
基，二氢呋喃，呋喃，以及甲氧基；(ii)各R2独立地选自氟，溴，氰基，以及甲基；并且(iii)Y为任选地被选自以下的至少一个基团取代的二价乙基或二价硫甲基：氟，甲基，以及羟基。28.如权利要求1或26所述的至少一种实体，其选自式IIIb化合物：
其药学上可接受的盐、前述中的任一者的溶剂化物，以及前述中的任一者的氘化衍生物，其中：(i)各R1独立地选自氟，氯，溴，氰基，甲基，环丙基，乙基，羟丙基，异丙基，丙烯
‑2‑
基，二氢呋喃，呋喃，以及甲氧基；(ii)各R2独立地选自氟，溴，氰基，以及甲基；并且(iii)Y为任选地被选自以下的至少一个基团取代的二价乙基或二价硫甲基：氟，甲基，以及羟基。29.如权利要求1或26所述的至少一种实体，其选自式IIIc化合物：
其药学上可接受的盐、前述中的任一者的溶剂化物，以及前述中的任一者的氘化衍生物，其中：(i)各R1独立地选自氟，氯，溴，氰基，甲基，环丙基，乙基，羟丙基，异丙基，丙烯
‑2‑
基，二氢呋喃，呋喃，以及甲氧基；(ii)各R2独立地选自氟，溴，氰基，以及甲基；并且(iii)Y为任选地被选自以下的至少一个基团取代的二价乙基或二价硫甲基：氟，甲基，以及羟基。30.至少一种实体，其选自：
其药学上可接受的盐、前述中的任一者的溶剂化物，以及前述中的任一者的氘化衍生物。31.一种化合物2的形式A：32.如权利要求31所述的化合物2的形式A，其特征在于基本上类似于图1中的所述X射线粉末衍射图的X射线粉末衍射图。33.如权利要求31所述的化合物2的形式A，其特征在于在选自以下的至少两个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：9.5
±
0.2、13.2
±
0.2、14.4
±
0.2、19.2
±
0.2、19.5
±
0.2、19.8
±
0.2、26.3
±
0.2、26.7
±
0.2以及28.6
±
0.2。34.如权利要求31所述的化合物2的形式A，其特征在于在选自以下的至少三个ppm值处具有信号的
13
C NMR光谱：178.7
±
0.2ppm、154.4
±
0.2ppm、127.8
±
0.2ppm、125.2
±
0.2ppm、102.0
±
0.2ppm、59.3
±
0.2ppm、38.9
±
0.2ppm以及24.4
±
0.2ppm。35.如权利要求31所述的化合物2的形式A，其特征在于在选自以下的至少一个ppm值处具有信号的
19
F NMR光谱：
‑
116.0
±
0.2ppm、
‑
119.7
±
0.2ppm以及
‑
138.1
±
0.2ppm。
36.一种组合物，其包含如权利要求31所述的化合物2的形式A。37.一种化合物2的水合物形式A：38.如权利要求37所述的化合物2的水合物形式A，其特征在于基本上类似于图7中的所述X射线粉末衍射图的X射线粉末衍射图。39.如权利要求37所述的化合物2的水合物形式A，其特征在于在选自以下的至少两个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：12.2
±
0.2、19.0
±
0.2、19.1
±
0.2、19.6
±
0.2、20.2
±
0.2、22.7
±
0.2、24.2
±
0.2、25.4
±
0.2以及25.5
±
0.2。40.如权利要求37所述的化合物2的水合物形式A，其特征在于在选自以下的至少三个ppm值处具有信号的
13
C NMR光谱：177.5
±
0.2ppm、157.7
±
0.2ppm、128.9
±
0.2ppm、95.4
±
0.2ppm、36.9
±
0.2ppm、23.0
±
0.2ppm以及22.3
±
0.2ppm。41.如权利要求37所述的化合物2的水合物形式A，其特征在于在选自以下的至少一个ppm值处具有信号的
19
F NMR光谱：
‑
113.8
±
0.2ppm、
‑
125.8
±
0.2ppm以及
‑
132.8
±
0.2ppm。42.一种组合物，其包含如权利要求37所述的水合物形式A。43.一种化合物2的水合物形式B：44.如权利要求43所述的化合物2的水合物形式B，其特征在于基本上类似于图12中的所述X射线粉末衍射图的X射线粉末衍射图。45.如权利要求43所述的化合物2的水合物形式B，其特征在于在选自以下的至少两个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：3.8
±
0.2、9.0
±
0.2、9.3
±
0.2、18.7
±
0.2、19.1
±
0.2、20.8
±
0.2、21.1
±
0.2、24.6
±
0.2以及26.8
±
0.2。46.如权利要求43所述的化合物2的水合物形式B，其特征在于在选自以下的至少一个ppm值处具有信号的
19
F NMR光谱：
‑
117.0
±
0.2ppm、
‑
119.1
±
0.2ppm以及
‑
137.7
±
0.2ppm。47.一种组合物，其包含如权利要求43所述的化合物2的水合物形式B。48.一种化合物2的水合物形式C：
49.如权利要求48所述的化合物2的水合物形式C，其特征在于基本上类似于图14中的所述X射线粉末衍射图的X射线粉末衍射图。50.如权利要求48所述的化合物2的水合物形式C，其特征在于在选自以下的至少两个2θ值处具有信号的X射线粉末衍射图：3.7
±
0.2、10.4
±
0.2、10.7
±
0.2、13.2
±
0.2、14.6
±
0.2、15.7
±
0.2、18.3
±
0.2、21.8
...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：弗特克斯药品有限公司，
类型：发明
国别省市：