用血栓烷-A2受体拮抗剂治疗肌营养不良的组合物和方法技术

本发明专利技术涉及通过给药治疗有效量的血栓烷A2受体拮抗剂来治疗和/或改善肌营养不良和/或治疗肌营养不良患者中的心肌病的方法。或治疗肌营养不良患者中的心肌病的方法。或治疗肌营养不良患者中的心肌病的方法。

【技术实现步骤摘要】
用血栓烷
‑
A2受体拮抗剂治疗肌营养不良的组合物和方法
[0001]本申请是申请日为2017年5月11日、专利技术名称为“用血栓烷
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A2受体拮抗剂治疗肌营养不良的组合物和方法”的中国专利申请No.201780028907.0的分案申请。
专利

[0002]本专利技术涉及血栓烷A2受体拮抗剂(例如，伊非曲班(Ifetroban))在治疗哺乳动物例如人中的肌营养不良(muscular dystrophy)的用途，以及用于所述用途的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的治疗这些疾病的血栓烷A2受体拮抗剂(例如，伊非曲班)。
[0003]专利技术背景
[0004]肌营养不良(MD)是由于肌营养蛋白(dystrophin)(一种形成健康肌肉所需的蛋白质)中的突变而导致进行性乏力和肌肉质量损失的一类30+疾病。杜氏(Duchenne)MD(DMD)占MD的一半；每3,500名男孩中影响一名并且1/3不具有家族病史。发病在2至3岁之间并且快速发展。贝克尔(Becker)MD(BMD)是第二常见的MD形式；30,000名男孩中有1名；与DMD相比，BMD更温和并且缓慢地发展；直到十几岁、20多岁中期或更晚才可能看到症状。肢带型MD(LGMD)可能影响多至14,500人中的1人，并且导致乏力和近端臂和腿中肌肉的消耗。
[0005]肌营养不良的并发症包括不能行走、呼吸问题、脊柱侧凸、心肌病和吞咽问题。其无法治愈。迄今为止的治疗是控制症状或延缓进展。
[0006]δ
‑<br/>肌聚糖(delta
‑
sarcoglycan,DSG)是形成为复合物即肌营养蛋白结合性糖蛋白复合物(DGC)的跨膜糖蛋白。DGC通过连接细胞外基质(“ECM”；由细胞产生并且细胞嵌入在其中的含有胶原蛋白、弹性蛋白、蛋白聚糖、糖胺聚糖和液体的物质)和细胞骨架(细胞的内部结构元件或骨架。其由在整个细胞质内散布的微管和多种丝组成，提供结构支持和细胞内运输的手段)而在维持细胞膜的完整性中起核心作用。
[0007]在骨骼肌和心肌二者中，DGC由肌营养蛋白、互养蛋白(syntrophin)、a
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和b
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肌营养不良聚糖(dystroglycan，a
‑
,b
‑
DG)、肌聚糖(a
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,b
‑
,g
‑
,d
‑
SG)和肌长蛋白(sarcospan,SSPN)组成。
[0008]肌营养蛋白基因中的突变导致在DMD和BMD中的心肌病的高发病率。在DGC内的肌聚糖中的突变是肢带型MD的原因并且与心肌病有关。肌营养蛋白的主要功能是通过使ECM与细胞骨架交联而使肌纤维膜(sarcolemma)增强。utrophin和a7b1整联蛋白实现相同的功能。肌营养蛋白发挥功能以将肌纤维膜与细胞质肌动蛋白细胞骨架连接。功能障碍产生膜不稳定性，提高的[Ca2+]I和被破坏的NO信号传导。γ
‑
和δ
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SG形成将其他SG递送/保留到膜所需的核心。
[0009]具有在DSG中的突变的患者(例如，患有肌营养不良的患者)表现有心肌病。
[0010]在杜氏肌营养不良(DMD)中肌营养蛋白的缺失导致肌细胞的进行性分解。在心脏中，肌营养蛋白的丧失导致细胞内钙不正常增加、收缩蛋白降解、纤维化和心肌死亡。随着呼吸支持的进步，心肌病现在是DMD患者中的主要死亡原因。DMD患者发展有导致心力衰竭的心脏功能的潜在下降，并且也可以发展有心律不齐，具有心脏性猝死的可能，甚至具有根据身体症状或超声心动图的心脏功能的最小降低。因此，心脏磁共振(CMR)可用于检测DMD
患者中的早期心脏损害(involvement)。在CMR中的增加的心肌纤维化和扩大的细胞外体积预示左心室(LV)功能障碍，并且与增加的心律不齐风险和因心力衰竭或心脏死亡而住院有关。
[0011]尽管与骨骼肌和心肌相比受影响较不严重，但是肠平滑肌功能也可以因萎缩和纤维化而改变。在DMD患者中，尤其是当坐轮椅时，这可能导致差的肠道运动性(gut motility)、胃食管反流(gastroesophageal reflux)和慢性便秘(chronic constipation)，其对患者的生活质量产生负面影响。更严重地，扩张(dilatation)、粪便嵌塞(fecal impaction)或假性肠梗阻(intestinal pseudo
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obstruction)的可能的并发症可以是威胁生命的。
[0012]DMD的细胞损伤特征也与增加的反应性氧物质的形成或氧化应激有关。(Grosso等，Isoprostanes in dystrophinopathy:Evidence of increased oxidative stress(抗肌萎缩蛋白病中的异前列烷：增加的氧化应激的证据).Brain Dev.2008；30(6):391
‑
5.doi:10.1016/j.braindev.2007.11.005.PubMed PMID:18180123)。这些自由基可以与膜磷脂反应以形成异前列烷，其在被磷脂酶释放之后自由流通，并且相对稳定的15
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F2t
‑
异前列烷(F2
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IsoP)是体内氧化应激的主要生物标志物。(Montuschi等，Isoprostanes:markers and mediators of oxidative stress(异前列烷：氧化应激的标志物和介质).FASEB J.2004；18(15):1791
‑
800.doi:10.1096/fj.04
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2330rev)。在DMD患者中血浆F2
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IsoP水平增加(Grosso等，如上引用)，并且在心力衰竭患者中尿F2
‑
IsoP水平增加，其中它们与疾病的严重程度相关(Cracowski等，Increased formation of F(2)
‑
isoprostanes in patients with severe heart failure(在患有严重心力衰竭的患者中的F(2)
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异前列烷的增加的形成).Heart.2000；84(4):439
‑
40.PubMed PMID:10995421；PMCID:PMC172944614)。除预示细胞应激以外，异前列烷也可以是经由血栓烷/前列腺素类受体(TPr)的活化的损伤的来源，并且经由TPr的F2
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IsoP信号传导减少血管生成并且导致血管收缩(Bauer等，Pathophysiology of isoprostanes in the cardiovascular system:implications of isoprostane
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...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种治疗或改善需要其治疗的受试者中的肌营养不良的方法，所述方法包括向所述患者给药治疗有效量的血栓烷A2受体拮抗剂。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述肌营养不良选自由下列各项组成的组：杜氏MD(DMD)、贝克尔MD、和肢带型MD。3.根据权利要求1所述的方法，所述方法还包括向所述患者长期给药所述血栓烷A2拮抗剂。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的方法，其中维持或改善所述患者的心脏功能。5.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的方法，其中所述血栓烷A2受体拮抗剂是[1S
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(1α,2α,3α,4α)]
‑2‑
[[3
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[4
‑
[(戊基氨基)羰基]
‑2‑
唑基]
‑7‑
氧杂二环[2.2.1]庚
‑2‑
基]甲基]
‑
苯丙酸(伊非曲班)及其药用盐。6.根据权利要求1
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3中任一项所述的方法，其中所述血栓烷A2受体拮抗剂是[1S
‑
(1α,2α,3α,4α)]
‑2‑
[[3
‑
[4
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[(戊基氨基)羰基]
‑2‑
唑基]
‑7‑
氧杂二环[2.2.1]庚
‑2‑
基]甲基]
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苯丙酸单钠盐(伊非曲班钠)。7.根据权利要求1所述的方法，其中将所述血栓烷A2受体拮抗剂口服给药、鼻内给药、直肠给药、阴道给药、舌下给药、颊部给药、肠胃外给药或透皮给药。8.根据权利要求1所述的方法，其中将所述血栓烷A2受体拮抗剂肠胃外给药。9.根据权利要求1所述的方法，其中将所述血栓烷A2受体拮抗剂口服给药。10.根据权利要求2所述的方法，其中预防性地给药所述血栓烷A2受体拮抗剂以预防所述患者中的心肌病。11.根据权利要求2所述的方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：帕夫利夫，
申请(专利权)人：范德比尔特大学，
类型：发明
国别省市：